Liệu pháp miễn dịch đã được chứng minh là có hiệu quả tuyệt vời trong điều trị nhiều loại ung thư bằng cách ức chế sự điều hòa giảm của quá trình phá hủy qua trung gian tế bào T và thúc đẩy hệ thống miễn dịch của bệnh nhân nhắm mục tiêu và tiêu diệt các tế bào ung thư.
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Trong khi việc ức chế các protein này làm hồi sinh phản ứng miễn dịch chống khối u của vật chủ, thì việc ức chế rộng rãi các chất điều hòa miễn dịch trung ương này dẫn đến một loạt các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAE) độc đáo và irAE đường tiêu hóa (GI) là một trong những độc tính phổ biến nhất của các ICI hiện tại. Các tác dụng phụ ảnh hưởng đến đường tiêu hóa xa, bao gồm viêm đại tràng và tiêu chảy, đã được biết đến rộng rãi. Tuy nhiên, viêm dạ dày do chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch gây ra cũng đã được mô tả.
Triệu chứng và khám lâm sàng
Các triệu chứng lâm sàng của viêm dạ dày liên quan đến ICI rất đa dạng; chúng có thể bị che lấp bởi tác dụng chậm trễ hoặc tích lũy của các phác đồ điều trị trước đó hoặc có thể bị bỏ qua khi cùng tồn tại với các độc tính khác ở đường tiêu hóa dưới, khiến cho việc chẩn đoán trở nên khó khăn. Buồn nôn/nôn và đau bụng thường gặp nhất ở những bệnh nhân bị viêm dạ dày liên quan đến ICI. Dùng pembrolizumab liều cao, khoảng cách ngắn làm tăng tần suất buồn nôn và nôn. Đôi khi, buồn nôn/nôn có thể là cảm giác khó chịu duy nhất, có thể không có khó chịu về tiêu hóa, do đó, cần xác định tình trạng viêm dạ dày liên quan đến ICI ở những bệnh nhân đang dùng liệu pháp miễn dịch trong trường hợp này. Khó tiêu (38%) và đầy hơi (25%) cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân bị viêm dạ dày liên quan đến ICI. So với những bệnh nhân bị viêm ruột/viêm đại tràng đồng thời, những bệnh nhân bị viêm dạ dày đơn độc ít có khả năng bị tiêu chảy (13% so với 68%; P < 0,001) hoặc đau bụng (19% so với 47%; P = 0,07).
Cơ chế bệnh học
Các cơ chế chi tiết cơ bản gây ra viêm dạ dày liên quan đến ICI vẫn chưa được hiểu rõ. Một quan điểm phổ biến là ICI làm tăng hoạt hóa và tăng sinh tế bào T, hủy bỏ chức năng Treg và có thể thúc đẩy tự miễn dịch dịch thể, dẫn đến irAE. Hơn nữa, chất ức chế CTLA-4 làm tăng số lượng tế bào Th17 lưu hành, làm giảm số lượng Treg lưu hành và góp phần gây ra irAE. Chất ức chế PD-1/PD-L1 điều chỉnh Treg thông qua sự biệt hóa thiếu hụt từ tế bào Th1 thành tế bào Treg, làm giảm tác dụng ức chế miễn dịch của tế bào Treg và tăng cường hoạt hóa tế bào T. Tất cả những mất cân bằng này dẫn đến tăng cường hoạt hóa tế bào T CD4+ và CD8+ và thúc đẩy sự phá hủy các tế bào bình thường. Hơn nữa, ức chế CTLA-4 và PD-1/PD-L1 dẫn đến tăng sản xuất cytokine, chẳng hạn như TNF, IFN-γ và IL-17, dẫn đến tăng sinh và kích hoạt tế bào T cũng như các tác động gây viêm.
Một đặc điểm mô học phổ biến là sự gia tăng tế bào T CD8+ nhưng lại giảm tế bào T CD4+. Do đó, có một giả thuyết cho rằng chất ức chế PD-1 thúc đẩy viêm dạ dày thông qua biểu hiện yếu của tế bào Treg CD4+ và rối loạn dung nạp miễn dịch; biểu hiện mạnh của tế bào T CD8+ làm tăng tác dụng của tế bào lympho T gây độc trong việc tấn công các cơ quan tự thân. Ngoài ra, vì PD-L1 được biểu hiện trong tế bào miễn dịch và/hoặc tế bào biểu mô, nên một giả thuyết mới là tế bào T chủ động tấn công các kháng nguyên có trên tế bào biểu mô dạ dày, làm trầm trọng thêm viêm dạ dày, nhưng điều này cần được đánh giá trong một nghiên cứu ca-đối chứng.
Các phương pháp điều trị viêm dạ dày liên quan đến ICI
Do thiếu các thử nghiệm triển vọng về ức chế miễn dịch bằng thuốc trong bối cảnh viêm dạ dày liên quan đến ICI, nên không có hướng dẫn nào về cách quản lý và các bác sĩ lâm sàng chỉ có thể tìm kiếm thông tin từ các nghiên cứu loạt nhỏ và báo cáo ca bệnh về cách xử lý những trường hợp khó khăn này. Quyết định điều trị viêm dạ dày liên quan đến ICI dựa trên các biểu hiện lâm sàng của từng cá nhân. Có thể sử dụng phương pháp chờ đợi và theo dõi cho những bệnh nhân bị nội soi thực quản dạ dày không có triệu chứng. Liệu pháp miễn dịch thường được dừng lại sau khi viêm dạ dày ≥ độ 2 xảy ra. Ở một số bệnh nhân bị viêm dạ dày đơn độc, các triệu chứng đã cải thiện sau khi chỉ điều trị bằng PPI. Tuy nhiên, trong hầu hết các trường hợp, steroid là tác nhân kinh nghiệm hàng đầu. Thật vậy, việc sử dụng sớm và liều cao prednisone (1-2 mg/kg/ngày) dẫn đến tiên lượng thuận lợi, với chỉ 16,7% tái phát lâm sàng. Steroid có thể làm giảm con đường truyền tín hiệu CD28 và đồng kích thích CD80 làm suy yếu một phần chức năng tế bào T. Khi ngừng ICI, sử dụng prednisone và thuốc ức chế bơm proton, các triệu chứng của viêm dạ dày liên quan đến ICI có thể nhanh chóng thuyên giảm trong vòng một tuần, nhưng để khỏi hoàn toàn khi điều trị bằng nội soi thực quản dạ dày sẽ mất nhiều tháng và thời gian thuyên giảm dài nhất được báo cáo là 66 tuần.
Việc sử dụng steroid, phổ biến nhất là prednisone, bắt đầu giảm dần khi các triệu chứng lâm sàng giảm xuống mức độ 1 và viêm phổi do Pneumocystis Carinii và nhiễm trùng nấm cần phải được ngăn ngừa trong liệu pháp steroid dài hạn (≥ 4 tuần). Đối với những bệnh nhân bị nhiễm CMV đồng thời, có thể cải thiện triệu chứng bằng cách điều trị bằng thuốc kháng vi-rút tích cực. Nếu không thấy cải thiện trong vòng 2 đến 3 ngày dùng steroid tĩnh mạch (1-2 mg/kg/ngày), các thuốc ức chế miễn dịch, chẳng hạn như TNF-α ( ví dụ : infliximab) hoặc thuốc chẹn integrin ( ví dụ : vedolizumab), có thể được sử dụng cho loại viêm dạ dày kháng steroid này.
Vai trò của vedolizumab trong điều trị GI-irAE kháng steroid
Dữ liệu hồi cứu từ một nghiên cứu nhóm lớn về bệnh nhân ung thư được dùng ipilimumab đã báo cáo rằng 103 (35%) trong số 298 bệnh nhân đã dùng corticosteroid để kiểm soát irAE và 29 (10%) trong số 298 bệnh nhân cần dùng thêm thuốc ức chế miễn dịch. Vedolizumab có thể được sử dụng để điều trị GI-irAE kháng steroid. Một nghiên cứu cho thấy 24 trong số 28 bệnh nhân bị viêm đại tràng liên quan đến ICI kháng steroid được dùng vedolizumab đã đạt được thuyên giảm lâm sàng; 12 bệnh nhân được theo dõi nội soi thực quản dạ dày có tình trạng viêm không loét hoặc không có dấu hiệu nào vào lần nội soi thực quản dạ dày lặp lại cuối cùng.
Bệnh nhân bị GI-irAE được bắt đầu dùng infliximab trong vòng 14 ngày sau khi bắt đầu dùng steroid đã có kết quả tốt và thời gian trung bình để đáp ứng với infliximab là 17 ngày. Infliximab đã được báo cáo là có hiệu quả chống lại viêm dạ dày kháng steroid trong một số báo cáo ca bệnh, chẳng hạn như một bệnh nhân có các triệu chứng không khỏi sau 6 ngày điều trị bằng steroid liều cao nhưng đã cải thiện đáng kể sau 2 liều infliximab (phác đồ 2 tuần). Thời gian điều trị bằng thuốc chẹn TNF-α (infliximab) hoặc thuốc chẹn integrin (vedolizumab) chưa được xác định rõ ràng. Bằng chứng hỗ trợ việc sử dụng tới 3 liều (vào tuần 0, 2 và 6) để giảm nguy cơ tái phát và tăng khả năng thuyên giảm nội soi/mô học.Ngoài ra, dinh dưỡng qua đường tiêm tĩnh mạch tích cực, chẳng hạn như cân bằng nước và điện giải, bổ sung năng lượng, điều trị chống nhiễm trùng dự phòng khi cần thiết và quản lý triệu chứng, đều rất quan trọng.
Tài liệu tham khảo
1. Yamada K, Sawada T, et al. Clinical characteristics of gastrointestinal immune-related adverse events of immune checkpoint inhibitors and their association with survival. World J Gastroenterol. 2021;27:7190-7206
2. Thapa B, Roopkumar J, Kim AS, Gervaso L, Patil PD, Calabrese C, Khorana AA, Funchain P. Incidence and clinical pattern of immune related adverse effects (irAE) due to immune checkpoint inhibitors (ICI). J Clin Oncol. 2019;37:e14151-e14151.
3. Lin J, Lin ZQ, Zheng SC, Chen Y. Immune checkpoint inhibitor-associated gastritis: Patterns and management. World J Gastroenterol 2024; 30(14): 1941-1948
