Ung thư trực tràng (CRC) là một trong những khối u ác tính phổ biến nhất trên thế giới và là loại ung thư phổ biến thứ hai và thứ ba ở phụ nữ và nam giới. Trong những năm gần đây, Ung thư đại trực tràng đứng thứ năm về tỷ lệ tử vong do khối u ác tính ở Trung Quốc và tỷ lệ mắc bệnh đang tăng với tốc độ hàng năm là 4%. Hiện nay, đây là một trong những loại ung thư gây tử vong nhiều nhất trên toàn cầu. Sự xuất hiện của Ung thư đại trực tràng chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, bao gồm di truyền, thói quen ăn uống và ảnh hưởng của môi trường và cơ chế sinh bệnh của nó rất phức tạp và vẫn chưa được hiểu đầy đủ.
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Vi môi trường ruột chứa một hệ sinh thái vi khuẩn phức tạp. Trong những năm gần đây, sự tương tác giữa hệ vi khuẩn đường ruột và sự xuất hiện và phát triển của ung thư đại trực tràng đã trở thành một chủ đề nghiên cứu nóng hổi. Nghiên cứu đã phát hiện ra rằng sự cân bằng hệ vi khuẩn đường ruột ở những bệnh nhân mắc ung thư đại trực tràng bị phá vỡ, với sự khác biệt đáng kể về thành phần và tỷ lệ vi khuẩn đường ruột so với những người khỏe mạnh bình thường.
Ngay từ năm 1997, Dove và cộng sự đã phát hiện ra rằng ở những con chuột Apc min/+ tự phát phát triển nhiều khối u ruột và nhiều polyp ruột, số lượng khối u ruột non giảm đáng kể trong điều kiện không có vi khuẩn so với những con chuột Apc min/+ trong môi trường thông thường, thiết lập mối liên hệ sớm giữa hệ vi khuẩn đường ruột và sự xuất hiện và phát triển của ung thư đại trực tràng. Bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng cũng nhấn mạnh vai trò của hệ vi khuẩn đường ruột trong việc thay đổi phản ứng điều trị của bệnh nhân ung thư đại trực tràng đối với hóa trị liệu và liệu pháp miễn dịch.
Mối liên quan giữa nhiều loại vi sinh vật khác nhau và sự phát triển của ung thư đại trực tràng
Trong những năm gần đây, một số nghiên cứu đã báo cáo mối liên quan giữa nhiều loại vi sinh vật khác nhau và sự phát triển của ung thư đại trực tràng, bao gồm Fusobacterium nucleatum ( F. nucleatum ), Peptostreptococcus anaerobius , Parvimonas micra , Enterotoxigenic Bacteroides fragilis , Peptostreptococcus stomatis và Escherichia coli.
F. nucleatum được báo cáo là có vai trò trong sự xuất hiện, phát triển và tiên lượng của ung thư đại trực tràng.
Castellarin và cộng sự đã so sánh 99 trường hợp mô bệnh nhân ung thư đại trực tràng với các mô niêm mạc bình thường tương ứng và phát hiện ra rằng sự phong phú trung bình của F. nucleatum trong các mô ung thư cao hơn 415 lần so với các mẫu bình thường. Sự phong phú tương đối của F. nucleatum tăng từ ung thư biểu mô niêm mạc đến giai đoạn tiến triển của ung thư đại trực tràng và với sự gia tăng ác tính của khối u.
Vai trò của axit béo chuỗi ngắn butyrat
Hệ vi khuẩn đường ruột có thể sản xuất axit béo chuỗi ngắn (SCFA), chẳng hạn như axetat, propionat và butyrat, thông qua quá trình lên men chất xơ trong chế độ ăn uống. Trong họ SCFA, butyrat đóng vai trò cực kỳ quan trọng. Nó phát huy tác dụng chống viêm và chống khối u trên niêm mạc bằng cách điều hòa quá trình trao đổi chất của tế bào, duy trì cân bằng vi khuẩn, ức chế sự tăng sinh tế bào, điều hòa miễn dịch và ảnh hưởng đến quá trình điều hòa di truyền/biểu sinh. Nó cũng cung cấp nguồn năng lượng tốt cho các tế bào ruột kết. Mặc dù butyrat hoạt động thông qua một số con đường truyền tín hiệu, nhưng một trong những mối quan tâm chính là con đường protein kinase hoạt hóa adenosine monophosphate (AMPK), vì butyrat có thể ức chế sự tăng sinh tế bào và thúc đẩy quá trình tự thực thông qua con đường này, hai hoạt động quan trọng trong quá trình tiến triển của ung thư.
AMPK là một serine/threonine kinase và đóng vai trò là một cảm biến năng lượng chính trong tế bào, đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng năng lượng. Khi được kích hoạt, AMPK thúc đẩy các quá trình dị hóa để tạo ra adenosine triphosphate (ATP), hỗ trợ tế bào thoát khỏi cái chết và dẫn đến tình trạng kháng thuốc và di căn. Mặt khác, AMPK cũng được báo cáo là có mối tương quan tích cực với các gen ức chế khối u như p53 và LKB1. Do đó, hoạt hóa AMPK dẫn đến việc ngăn chặn chu kỳ tế bào và ức chế sự phát triển của khối u, đóng vai trò quan trọng trong việc phòng ngừa ung thư.
Mối quan hệ chặt chẽ giữa hệ vi sinh đường ruột và sự xuất hiện và phát triển của ung thư đại trực tràng
Có mối quan hệ chặt chẽ giữa hệ vi sinh đường ruột và sự xuất hiện và phát triển của ung thư đại trực tràng. Sự mất cân bằng vi khuẩn thường được quan sát thấy ở bệnh nhân Ung thư đại trực tràng. Theo một số nghiên cứu, F. nucleatum có nhiều trong môi trường vi mô khối u và mẫu phân của bệnh nhân Ung thư đại trực tràng, do đó sự hiện diện của nó được coi là một trong những yếu tố nguy cơ đối với tỷ lệ mắc và tiến triển của ung thư đại trực tràng. Yu và cộng sự phát hiện ra rằng hàm lượng F. nucleatum phổ biến trong các mô Ung thư đại trực tràng của những bệnh nhân bị ung thư tái phát sau hóa trị. Trình tự 16S rDNA đã được sử dụng trong thí nghiệm này để phát hiện sự đa dạng của vi khuẩn giữa các mô ung thư đại trực tràng và các mô bình thường/cận ung thư. Fusobacteriaceae được phát hiện chủ yếu tập trung ở các mô ung thư đại trực tràng, trong khi Clostrididae được chứng minh là có nhiều ở các mô bình thường. Sử dụng công nghệ FISH để phát hiện hàm lượng F. nucleatum trong mô Ung thư đại trực tràng và các mẫu mô bình thường, các tác giả thấy rằng hàm lượng F. nucleatum trong mô ung thư đại trực tràng cao hơn đáng kể so với mô bình thường, phù hợp với kết quả giải trình tự trước đây. Điều này chỉ ra rằng F. nucleatum đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện và phát triển của ung thư đại trực tràng.
Hơn nữa, các nghiên cứu đã chỉ ra rằng F. nucleatum cạnh tranh với các đơn vị Clostridium butyricum sản xuất butyrate có lợi và sự phong phú của F. nucleatum dẫn đến sự suy giảm sự phong phú của Clostridium butyricum. Do đó, điều quan trọng là phải hiểu mối liên hệ giữa F. nucleatum và axit butyric. Trước đây, các tác giả đã xử lý các tế bào DLD-1 bằng F. nucleatum và thu thập các chất chuyển hóa để phân tích cộng hưởng từ hạt nhân. Kết quả cho thấy sau khi xử lý các tế bào ung thư đại trực tràng bằng F. nucleatum , nồng độ butyrate ngoại bào giảm đáng kể. Do đó, các tác giả suy đoán rằng F. nucleatum có thể tiêu thụ axit butyric một cách tích cực, thúc đẩy sự phát triển của ung thư đại trực tràng.
Butyrate là ức chế sự phát triển của khối u thông qua nhiều cơ chế khác nhau
Butyrate là nguồn năng lượng ưa thích cho các tế bào ruột kết và đã được chứng minh là ức chế sự phát triển của khối u thông qua nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm tác dụng chống viêm và điều hòa miễn dịch, điều hòa giảm con đường truyền tín hiệu Wnt, ức chế sự tăng sinh và di chuyển của tế bào khối u, hạn chế sự hình thành mạch máu mới trong khối u , gây ra chứng apoptosis và thúc đẩy sự biệt hóa của tế bào khối u. Trong nghiên cứu này, các tác giả đã sử dụng phương pháp đo lưu lượng tế bào để nghiên cứu tác động của natri butyrate lên chu kỳ tế bào ở các dòng tế bào ung thư đại trực tràng DLD-1 và HCT116. Phát hiện của các tác giả cho thấy natri butyrate đã ngăn chặn chu kỳ tế bào ở pha G2/M. Khi các tế bào ung thư đại trực tràng được đồng xử lý bằng dịch nuôi cấy F. nucleatum và natri butyrate, có sự giảm đáng kể số lượng tế bào ở pha G2/M, chứng tỏ rằng F. nucleatum có thể làm giảm tác động của natri butyrate lên chu kỳ tế bào
ATP là nguồn năng lượng trực tiếp nhất trong cơ thể, đóng vai trò là động lực cho nhiều hoạt động sinh học. Ty thể là trung tâm của quá trình chuyển hóa năng lượng của tế bào, sản xuất phần lớn ATP. ROS là sản phẩm phụ của quá trình hô hấp hiếu khí cũng như các phân tử tín hiệu ảnh hưởng đến nhiều hoạt động của tế bào và chúng đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các chức năng sinh lý khác nhau ở động vật.
Tài liệu tham khảo
1. Wong MCS, Huang J, Huang JLW, Pang TWY, Choi P, Wang J, Chiang JI, Jiang JY. Global Prevalence of Colorectal Neoplasia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18:553-561.e10
2. Chen W, Zheng R, Baade PD, Zhang S, Zeng H, Bray F, Jemal A, Yu XQ, He J. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin. 2016;66:115-132.
3. Wu QL, Fang XT, Wan XX, Ding QY, Zhang YJ, Ji L, Lou YL, Li X. Fusobacterium nucleatum-induced imbalance in microbiome-derived butyric acid levels promotes the occurrence and development of colorectal cancer. World J Gastroenterol 2024; 30(14): 2018-2037
