Ray và Pickup đã cung cấp bằng chứng đầu tiên về chứng hoại tử tế bào vào năm 1996 khi họ quan sát thấy chế độ ly giải của tế bào thận lợn chết do nhiễm vi-rút đậu bò được điều chỉnh bởi sự biểu hiện của chất ức chế CASP được gọi là chất điều chỉnh phản ứng cytokine của vi-rút A.
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Bốn năm sau, Holler và cộng sự tiết lộ rằng các thụ thể chết cổ điển bao gồm các thụ thể FAS, TRAIL và TNF đã kích hoạt quá trình chết tế bào theo hai con đường thay thế. Rất nhiều bằng chứng đã tiết lộ các dạng khác nhau của các con đường chết tế bào theo chương trình với mối tương quan ngày càng được xác định với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Necroptosis đại diện cho một số thành phần phân tử tương tự với apoptosis, đặc biệt là con đường ngoại sinh, do đó nó có thể là dạng hoại tử được điều hòa được hiểu rõ nhất. Ngoài ra, necroptosis cung cấp sự tiến triển của cái chết tế bào khi apoptosis bị ức chế về mặt bệnh lý, đến lượt nó có thể được coi là trạng thái bệnh trong mô gan.
Quá trình necroptosis góp phần vào sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
Những mảnh bằng chứng trong hai thập kỷ qua đã gợi ý rằng chứng hoại tử tế bào có liên quan đến sự xuất hiện của bệnh và tham gia tích cực vào sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu thành NASH và HCC. Sự xuất hiện của tế bào chết trong tế bào gan được cho là cần thiết cho sự xuất hiện và tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Theo đó, người ta đã ghi nhận rằng bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trùng với việc gây viêm, phá vỡ cân bằng lipid và các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa , trong khi đó, chứng hoại tử tế bào có liên quan đến phản ứng viêm và điều hòa sinh năng lượng nội bào. Về vấn đề này, sự tham gia của RIPK3 vào sinh năng lượng ty thể của tế bào gan, cái chết hoại tử của tế bào mỡ trắng ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và việc gây ra hoại tử tế bào do mất cân bằng axit oleic/palmitic trong tế bào gan được phân lập từ bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có thể được coi là những dấu hiệu hợp lệ về sự đóng góp của hoại tử tế bào vào sự xuất hiện phụ thuộc vào quá trình chuyển hóa lipid của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Ngoài ra, việc gây ra hoại tử tế bào do các chất trung gian gây viêm như TNF, TLR4 và IL-6 được coi là một sự kiện khác liên quan đến sự xuất hiện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.
Các yếu tố khởi phát quá trình chết tế bào theo chương trình necroptosis
Ngoài các chất trung gian gây viêm và chuyển hóa, các con đường truyền tín hiệu khác có thể khởi phát quá trình chết tế bào theo chương trình necroptosis và gây ra sự xuất hiện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu . Ví dụ, người ta đã chứng minh rằng protein phân cực AF6 có thể tương tác trực tiếp với miền trung gian của RIPK1 và điều chỉnh quá trình ubiquitin hóa của nó được trung gian bởi enzyme deubiquitylase USP21 dẫn đến thúc đẩy quá trình chết tế bào theo chương trình hoại tử ở tế bào gan.
Về vấn đề này, sự biểu hiện quá mức của AF6 dẫn đến tình trạng tử vong do quá trình chết tế bào theo chương trình hoại tử do TNFα gây ra ở các tế bào gan trong khi việc xóa AF6 đặc hiệu ở tế bào gan đã ngăn chặn quá trình chết tế bào theo chương trình hoại tử và tình trạng viêm sau đó ở các bệnh gan không do rượu khác nhau. Việc ngăn ngừa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu thông qua việc hạn chế quá trình chết tế bào theo chương trình phụ thuộc MLKL bằng cách làm im lặng biểu sinh của RIPK3 cho thấy rằng việc khởi phát quá trình chết tế bào gan do quá trình chết tế bào theo chương trình hoại tử góp phần gây ra sự xuất hiện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Ngoài cái chết liên quan đến hoại tử tế bào, tín hiệu MLKL có liên quan đến quá trình sinh bệnh bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu bằng cách điều chỉnh các chương trình chết tế bào khác như dòng tự thực. Protein hộp Forkhead O1 (FOXO1) là một yếu tố hiệu quả khác trong việc gây ra hoại tử tế bào và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu , trong đó hai nghiên cứu riêng biệt đã đề cập đến vấn đề này bằng một cách tiếp cận khác. Nghiên cứu đầu tiên của Qian và cộng sự cho thấy sự thiếu hụt Serpina3c gây ra hoại tử tế bào và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu do biểu hiện quá mức FOXO1, trong khi nghiên cứu còn lại cho rằng FOXO1 gây ra hoại tử tế bào và căng thẳng lưới nội chất, và do đó, có liên quan đến quá trình sinh bệnh của bệnh. Tương tự như vậy, đã có tài liệu chứng minh rằng hoại tử tế bào do căng thẳng oxy hóa đóng vai trò chính trong quá trình sinh bệnh của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và xơ gan sau đó
Tiến triển của bệnh thành NASH và HCC là một trong những hậu quả không mong muốn của việc gây ra hoại tử tế bào ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu . Một số nghiên cứu đã cho rằng sự tương tác giữa các Chết tế bào theo chương trình có liên quan đến việc thúc đẩy tình trạng viêm và hình thành NASH sau bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Người ta đã nhiều lần chỉ ra rằng việc gây ra tình trạng viêm (ví dụ, thông qua TNF và TLR) và hoại tử tế bào do đó gây ra quá trình chuyển đổi bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu sang NASH.
Điều quan trọng là, hoại tử tế bào đã được mô tả là một sự kiện bệnh lý ở gan tạo điều kiện cho sự xuất hiện của viêm gan nhiễm mỡ, vì có báo cáo rằng RIPK1 và RIPK3 gây ra cái chết của tế bào gan và làm trầm trọng thêm NASH bằng cách gây ra tình trạng viêm trong đại thực bào và tương tác với con đường JNK. Ngoài ra, chế độ ăn uống là một trong những yếu tố có thể góp phần vào sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và tình trạng nhiễm mỡ gan bằng cách điều chỉnh RIPK3, tình trạng viêm và quá trình chết tế bào theo chương trình. Mặc dù bằng chứng hiếm hoi về sự tham gia của quá trình chết tế bào theo chương trình trong quá trình chuyển đổi từ bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu sang HCC đã được báo cáo, hai nghiên cứu gần đây đã làm rõ rằng RIPK3 với tư cách là chất điều hòa quá trình chuyển hóa lipid tham gia vào quá trình gây ung thư gan và sự vắng mặt của RIPK3/MLKL làm giảm nguy cơ gây ung thư
Sự tham gia tích cực của hoại tử tế bào trong sự xuất hiện và tiến triển của bệnh tiếp tục với tác dụng của nó trong việc xác định mức độ nghiêm trọng của tổn thương mô gan. Ví dụ, sự trầm trọng thêm của tổn thương gan do thiếu hụt CCN3 ở dòng tủy được trung gian thông qua sự kích hoạt của hoại tử tế bào. Ngoài ra, sự tương tác giữa hoại tử tế bào và các chất trung gian gây viêm thúc đẩy cả hoại tử tế bào và viêm trong các tế bào mỡ ở gan và do đó, làm trầm trọng thêm tổn thương gan ở các mô hình bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Sự biểu hiện quá mức SPARC là một sự kiện bệnh lý khác dẫn đến tổn thương gan nghiêm trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu bằng cách làm tăng mức RIPK1/RIPK3 và thúc đẩy hoại tử tế bào.
Điều quan trọng là sự tham gia của hoại tử tế bào trong quá trình sinh bệnh của bệnh cũng như sự trầm trọng thêm của các hậu quả bệnh lý có thể hứa hẹn đây là một dấu ấn sinh học tiềm năng để phát hiện sớm, phân loại và dự đoán tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu . Hơn nữa, việc nhắm mục tiêu vào các tác nhân thượng nguồn thúc đẩy quá trình chết tế bào theo phương pháp hoại tử là một chiến lược mới thú vị có thể có hiệu quả trong việc quản lý bệnh. Do đó, trong hai phần tiếp theo, các phát hiện liên quan đến hiệu quả chẩn đoán và điều trị của quá trình chết tế bào theo phương pháp hoại tử ở những bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu đã được xem xét
Tài liệu tham khảo
1. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023;77:1335-1347
2. Estes C, Razavi H, Loomba R, Younossi Z, Sanyal AJ. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67:123-133.
3. Sun HJ, Jiao B, Wang Y, Zhang YH, Chen G, Wang ZX, Zhao H, Xie Q, Song XH. Necroptosis contributes to non-alcoholic fatty liver disease pathoetiology with promising diagnostic and therapeutic functions. World J Gastroenterol 2024; 30(14): 1968-1981
