Bệnh Crohn (CD) là do các yếu tố miễn dịch, môi trường và di truyền gây ra. Bệnh có thể liên quan đến toàn bộ đường tiêu hóa và mặc dù tỷ lệ mắc bệnh đang tăng nhanh nhưng nguyên nhân vẫn chưa rõ ràng.
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Các loại thuốc sinh học và phân tử nhỏ mới nổi đã thúc đẩy việc điều trị CD; tuy nhiên, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân không đáp ứng với tất cả các loại thuốc đã biết. Để đạt được bước đột phá trong lĩnh vực này, những đổi mới có thể hướng dẫn sự phát triển hơn nữa của các liệu pháp hiệu quả là vô cùng cấp thiết.
Những thay đổi bệnh lý của hệ thống bạch huyết hỗ trợ sự tham gia cơ bản của nó vào bệnh Crohn
Hệ thống bạch huyết ruột bao gồm các mạch bạch huyết, hạch bạch huyết mạc treo (MLN) và các mô bạch huyết liên quan đến ruột, bao gồm các mảng Peyer (PP) và các nang bạch huyết biệt lập. Lacteal (còn gọi là mao mạch bạch huyết) và các mạch bạch huyết dưới niêm mạc và mạc treo đại diện cho ba mức cấu trúc của mạch bạch huyết ruột.
Mô hình bệnh sinh bệnh Crohn từ trong ra ngoài cho thấy tác động bệnh lý lâu nay bị bỏ qua của hệ thống bạch huyết trong CD
Hiện nay, có hai mô hình đối lập về sinh bệnh Crohn: ngoài vào trong và trong ra ngoài. Mô hình ngoài vào trong thông thường coi tổn thương niêm mạc do vi khuẩn trong lòng ruột là sự kiện ban đầu trong CD và tổn thương dưới niêm mạc là sự kiện cuối cùng sau đó. Tuy nhiên, một số bằng chứng lại mâu thuẫn với lý thuyết về tổn thương niêm mạc nguyên phát này. Một nghiên cứu trên chuột miền oligomer hóa liên kết nucleotide-2 (NOD2) -/- cho thấy rằng đại thực bào, chứ không phải tế bào biểu mô, là loại tế bào bất thường chiếm ưu thế trong quá trình viêm ruột.
Do đó, mô hình trong ra ngoài từ lâu bị bỏ qua, trong đó nhiễm trùng hoặc viêm do vi khuẩn nội bào và các chất chuyển hóa của chúng trong hệ thống bạch huyết ruột là sự kiện ban đầu trong CD, dẫn đến viêm niêm mạc, có thể được hỗ trợ tốt hơn bằng bằng chứng. Mô hình này, nhấn mạnh tầm quan trọng của hệ thống bạch huyết, hỗ trợ cho giả thuyết của các tác giả về CD là rối loạn chức năng toàn bạch huyết và có thể được chia thành ba giai đoạn.
Mô hình bên trong ra ngoài về quá trình sinh bệnh của bệnh Crohn. A: Giai đoạn I, vi khuẩn nội bào xâm nhập vào hệ thống bạch huyết với một vài dấu hiệu tổn thương niêm mạc ruột; B: Giai đoạn II, tác nhân gây bệnh xâm nhập và tồn tại trong các mô bạch huyết ruột, gây ra 'sẹo miễn dịch' trong hệ thống bạch huyết ruột.
Chức năng vận chuyển bị suy yếu, viêm mạch bạch huyết, hạch bạch huyết, mất các mối nối giống nút áo, vi khuẩn di chuyển đến các hạch bạch huyết mạc treo và các mảng Peyer, và hình thành mô mỡ mạc treo đã được tìm thấy trong quá trình sinh bệnh của bệnh Crohn (CD); C: Giai đoạn III, Tổn thương niêm mạc là sự kiện cuối cùng của CD.
Rối loạn chức năng bạch huyết, bao gồm suy giảm khả năng thanh thải, di chuyển tế bào dạng sợi bị khiếm khuyết và tắc nghẽn, tạo cơ hội cho vi khuẩn và các sản phẩm phụ của chúng chảy ngược trở lại các mạch bạch huyết dẫn lưu và gây ra các tổn thương niêm mạc. DC: Tế bào dạng sợi; MLN: Hạch bạch huyết mạc treo; PP: Các mảng Peyer.
Giai đoạn I: Nhiễm trùng do vi khuẩn nội bào
Mô hình từ trong ra ngoài đề xuất rằng nhiễm trùng do vi khuẩn nội bào và các chất chuyển hóa của chúng xảy ra như giai đoạn đầu tiên của quá trình sinh bệnh CD mà không có bệnh lý niêm mạc rõ ràng. Tầm quan trọng của vi khuẩn đường ruột trong bệnh Crohn đã được chỉ ra bởi một nghiên cứu trước đây trong đó viêm hồi tràng và viêm đại tràng không xảy ra khi không có hệ vi khuẩn đường ruột. Các nghiên cứu di truyền đã phát hiện ra một số gen cụ thể liên quan đến bệnh Crohn, bao gồm NOD2, ATG16L1 và IRGM.
Các protein được mã hóa bởi các gen này có liên quan đến quá trình loại bỏ mầm bệnh nội bào thông qua tự thực, cho thấy quá trình này bị suy yếu trong bệnh Crohn. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng chứng loạn khuẩn MLN trong bệnh Crohn được đặc trưng bởi tình trạng dư thừa Proteobacteria, chẳng hạn như Escherichia , Shigella , Helicobacter và Salmonella. Điều thú vị là Salmonella có thể xâm nhập PP và MLN với ít dấu hiệu tổn thương niêm mạc ruột. Các chủng Escherichia coli xâm lấn bám dính được phân lập từ bệnh nhân bệnh Crohn có thể sống sót trong đại thực bào mà không gây ra cái chết của tế bào.
Những phát hiện này cho thấy rằng vi khuẩn đường ruột có thể xâm nhập niêm mạc mà không gây ra tình trạng viêm. Điều quan trọng là, một nghiên cứu về tình trạng tái phát sau phẫu thuật ở những bệnh nhân bệnh Crohn cho thấy sự thâm nhiễm tế bào viêm đáng kể ở lớp niêm mạc, trong khi chỉ phát hiện thấy các vết loét ruột nhỏ ở niêm mạc hồi tràng. Dựa trên bằng chứng này, chúng tôi nghi ngờ rằng sự xâm nhập của vi khuẩn vào hệ thống bạch huyết xảy ra trước khi phát triển các tổn thương niêm mạc.
Giai đoạn II: Các tác nhân gây bệnh lây nhiễm và tồn tại trong các mô bạch huyết ruột
Mô hình từ trong ra ngoài nêu rằng sự xâm nhập của tác nhân gây bệnh vào MLN thông qua các mạch bạch huyết gây ra tình trạng nhiễm trùng dai dẳng là rất quan trọng đối với sự tiến triển của CD. Sự chuyển vị vi khuẩn bệnh lý (PBT) sang MLN đã được xác định rõ trong CD; việc phát hiện DNA của vi khuẩn trong MLN bằng cách sử dụng giải trình tự thông lượng cao cho thấy PBT là một quá trình không chọn lọc.
Một nghiên cứu về nhiễm trùng đường ruột cấp tính do Yersinia pseudotuberculosis cho thấy rằng một 'vết sẹo miễn dịch' vẫn tồn tại trong các mạch bạch huyết ruột ngay cả sau khi tác nhân gây bệnh đã bị tiêu diệt. Việc tái cấu trúc hệ thống bạch huyết và sự sai lệch của phản ứng miễn dịch làm gián đoạn sự giao tiếp giữa mô và hệ thống miễn dịch, làm ảnh hưởng đến cân bằng nội môi. Đáng chú ý, có nhiều điểm tương đồng giữa nhiễm trùng Y. pseudotuberculosis và CD. Viêm hạch bạch huyết và rối loạn chức năng mạch bạch huyết cũng phổ biến ở CD.
Quan trọng hơn, PBT đến MLN và mô mỡ mạc treo cũng như các khiếm khuyết trong quá trình di chuyển của tế bào dendrit (DC) đã được mô tả trong CD. Hơn nữa, bệnh lý hạch bạch huyết do CD gây ra vẫn còn sau khi tình trạng viêm ruột cấp tính được giải quyết trong mô hình viêm đại tràng bằng dextran natri sulfat (DSS). Do đó, chúng tôi suy đoán rằng một 'vết sẹo miễn dịch' như vậy cũng tồn tại trong CD, làm thay đổi khả năng miễn dịch GI và hệ thống bạch huyết, cuối cùng dẫn đến các tổn thương ruột dai dẳng.
Giai đoạn III: Tổn thương niêm mạc là sự kiện cuối cùng của bệnh CD
Tổn thương niêm mạc được coi là sự kiện cuối cùng trong mô hình bên trong ra ngoài. Một nghiên cứu đột phá đã sử dụng các mũi tiêm formalin để chặn một số đoạn của mạch bạch huyết mạc treo ruột non, thiết lập tình trạng viêm ruột thực nghiệm giống với bệnh CD. Điều này chỉ ra rằng tình trạng tắc nghẽn hoặc trục trặc của mạch bạch huyết ruột là điều cần thiết để bắt đầu các tổn thương niêm mạc. Vi khuẩn và các sản phẩm phụ của chúng được giữ lại trong MLN. Trong quá trình viêm ruột, chức năng của mạch góp mạc treo bị suy yếu do tính thấm của mối nối tăng lên, van bị khiếm khuyết và hoạt động bơm của tế bào cơ trơn giảm.
Rối loạn chức năng bạch huyết này tạo cơ hội cho vi khuẩn và các sản phẩm phụ của chúng chảy ngược trở lại các mạch bạch huyết dẫn lưu, làm trầm trọng thêm tình trạng viêm ruột và gây ra các tổn thương niêm mạc. Hơn nữa, tính toàn vẹn bị tổn hại và tính thấm quá mức của các mạch bạch huyết ngăn cản quá trình dẫn lưu thường xuyên các kháng nguyên và tế bào miễn dịch vào MLN. Ở chuột SAMP1/YitFc, việc ức chế quá trình vận chuyển DC đến các hạch bạch huyết đã gây ra tình trạng viêm hồi tràng giống với bệnh CD.
Sự tương tác giữa các tế bào miễn dịch và hệ thống bạch huyết và rối loạn chức năng miễn dịch do CD gây ra càng củng cố thêm tầm quan trọng của hệ thống bạch huyết
Hệ thống bạch huyết ruột và các tế bào miễn dịch bên trong nó không chỉ đóng vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của bệnh Crohn mà còn bị ảnh hưởng bởi rối loạn chức năng miễn dịch gây ra trong CD, cho thấy sự tương tác hai chiều.
Ngoài ra, các tế bào miễn dịch và không miễn dịch đã được chứng minh là biểu hiện tính dẻo dai tăng lên trong CD để bù đắp cho rối loạn chức năng bạch huyết, với sự tiếp xúc tăng cường của hệ thống bạch huyết, thay đổi kiểu hình bạch huyết và biểu hiện các dấu hiệu bề mặt tế bào lympho.
Các tế bào, cytokine bị rối loạn và tính dẻo tế bào được tăng cường trong hệ thống bạch huyết ở bệnh Crohn. Các tế bào T phân cực thành các tế bào Th1 và Th17 để đáp ứng với các cytokine tiền viêm do các đại thực bào và tế bào dạng sợi (DC) sản xuất.
Một số cytokine đóng vai trò trong quá trình biệt hóa xuyên Th17-Th1 và Treg-Th17. Các DC, đại thực bào, tế bào T và tế bào B góp phần vào quá trình hình thành mạch bạch huyết bằng cách làm trung gian biểu hiện các yếu tố sinh mạch bạch huyết.
Tài liệu tham khảo
1. Swartz MA. The physiology of the lymphatic system. Adv Drug Deliv Rev. 2001;50:3–20.
2. Liao S, von der Weid PY. Inflammation-induced lymphangiogenesis and lymphatic dysfunction. Angiogenesis. 2014;17:325–334.
3. Yu-Wei Zhou, Yue Ren. Crohn’s disease as the intestinal manifestation of pan-lymphatic dysfunction: An exploratory proposal based on basic and clinical data. World J Gastroenterol. 2024 Jan 7; 30(1): 34–49.
