Vấn đề ức chế vi môi trường miễn dịch khối u (TIME) thường đi kèm với sự thâm nhiễm hoặc cạn kiệt giảm của các tế bào miễn dịch và chủ yếu liên quan đến sự hiện diện của các tế bào ức chế miễn dịch và các tín hiệu đồng ức chế.
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Rối loạn chức năng của tế bào miễn dịch trong ung thư thực quản
Ở đây, các tác giả tập trung vào sự thâm nhiễm và cạn kiệt giảm của các tế bào T và tế bào NK, đóng vai trò quan trọng trong TIME. Ngoài ra, các tế bào ức chế miễn dịch, chẳng hạn như đại thực bào ức chế (đại thực bào M2) và tế bào ức chế có nguồn gốc từ tủy (MDSC), có thể ức chế hoạt động của các tế bào miễn dịch thông qua nhiều cơ chế khác nhau để tham gia cân bằng các phản ứng miễn dịch trong TIME và sự hiện diện của chúng có thể ảnh hưởng đến hiệu quả miễn dịch trị liệu trong ung thư thực quản. Do đó, việc làm sáng tỏ các cơ chế phân tử cơ bản là rất quan trọng để cải thiện hiệu quả điều trị của các tác nhân điều trị ung thư.
Tế bào ức chế miễn dịch
Đại thực bào: Đại thực bào là thành phần quan trọng của hệ thống miễn dịch bẩm sinh và đóng vai trò then chốt trong việc nhận biết và loại bỏ các tế bào bị tổn thương, mầm bệnh và các vật lạ khác, cũng như điều chỉnh phản ứng miễn dịch thích ứng bằng cách tiết ra nhiều loại cytokine và chemokine. Dựa trên chức năng và kiểu hình của chúng, đại thực bào liên quan đến khối u (TAM) có thể được phân loại thành hai loại: đại thực bào M1 và M2. Đại thực bào M1 có đặc tính gây viêm và chủ yếu tham gia vào việc loại bỏ mầm bệnh, trong khi đại thực bào M2 thúc đẩy sự tăng sinh tế bào và sửa chữa mô. Đại thực bào M1 trong mô đệm khối u chủ yếu tham gia vào việc ức chế sự di chuyển và xâm lấn của các tế bào ESCC và đóng vai trò là yếu tố tiên lượng tốt cho bệnh nhân ESCC.
Là một yếu tố ức chế miễn dịch, đại thực bào M2 giàu trong TME của ESCC có thể ức chế phản ứng miễn dịch qua trung gian tế bào, tiết ra các yếu tố ức chế miễn dịch và thúc đẩy quá trình hình thành mạch máu khối u. Phân cực M2 có thể làm tăng biểu hiện của PD-L2 trong các tế bào ESCC và dẫn đến thoát khỏi hệ thống miễn dịch và tiến triển của khối u thông qua các con đường truyền tín hiệu liên quan đến PD-1.
Ngoài ra, Lu và cộng sự đã báo cáo rằng việc điều hòa tăng S100A7, một thành viên của siêu họ S100, có thể thúc đẩy sự thâm nhiễm của đại thực bào và phân cực M2, tạo điều kiện cho quá trình hình thành mạch máu khối u bằng cách tăng cường hoạt hóa các con đường truyền tín hiệu p-ErK và p-FAK trong TME của ESCC. IL-32, được tiết ra nhiều bởi Treg, có thể thúc đẩy sự hình thành TME ức chế miễn dịch; ngoài ra, các nhà nghiên cứu đã chỉ ra rằng IL-32, được tiết ra từ các tế bào ESCC qua các túi ngoại bào, có thể di chuyển vào các đại thực bào để thúc đẩy phân cực M2 thông qua con đường truyền tín hiệu FAK-STAT3, góp phần hơn nữa vào di căn ESCC.
Quần thể tế bào tủy xương MDSC
MDSC được chấp nhận rộng rãi như một quần thể tế bào tủy xương chưa trưởng thành, có thể được phân loại thành MDSC giống bạch cầu hạt (G-MDSC) và MDSC giống bạch cầu đơn nhân (M-MDSC). Cả G-MDSC và M-MDSC đều đóng vai trò quan trọng trong việc ức chế hoạt động của tế bào miễn dịch trong TME, do đó thúc đẩy sự phát triển và di căn của khối u. Người ta đã báo cáo rằng tỷ lệ MDSC và Treg cao hơn đáng kể ở bệnh nhân ung thư thực quản so với nhóm đối chứng, điều này càng cho thấy vai trò ức chế miễn dịch của MDSC trong ung thư thực quản.
Do đó, ức chế sự tuyển dụng MDSC vào TME có thể là một phương pháp đầy hứa hẹn để điều trị ung thư thực quản thông qua liệu pháp miễn dịch. Ví dụ, TGF-β do MDSC tiết ra trong TME có thể gây ra sự phosphoryl hóa Smad2/Smad3 và góp phần làm tăng biểu hiện của gen Maelstrom liên quan đến ung thư/tinh hoàn ( MAEL ) trong tế bào ung thư thực quản. MAEL có thể tương quan với sự gia tăng biểu hiện IL-8 bằng cách điều chỉnh con đường truyền tín hiệu Akt1/RelA và IL-8, đến lượt nó, có thể hướng dẫn việc tuyển dụng MDSC vào TME của ESSC. Ngoài ra, biểu hiện của MAEL trong các tế bào ESCC đã được chứng minh là có liên quan đến tái phát và tiên lượng xấu. Hơn nữa, người ta đã chỉ ra rằng gen 9 bị điều hòa giảm về mặt phát triển, rất quan trọng để duy trì kiểu hình gốc của các tế bào ESCC, có thể điều chỉnh biểu hiện của CXCL8 thông qua con đường truyền tín hiệu ERK, do đó góp phần vào việc tuyển dụng MDSC vào TME
Ngoài việc tập trung vào việc tuyển dụng MDSC, ức chế chức năng MDSC trong TME có thể là một chiến lược quan trọng khác. MDSC có biểu hiện CD38 cao hơn đã được chứng minh là có khả năng ức chế tế bào T hoạt hóa và thúc đẩy sự phát triển của khối u tốt hơn MDSC có biểu hiện CD38 thấp hơn. Khả năng ức chế miễn dịch tăng cường này của MDSC có CD38 cao có thể là do sản xuất nitric oxide synthase (iNOS) tăng lên, vì iNOS được điều hòa tăng có thể hoạt động như một phân tử ức chế miễn dịch để ức chế phản ứng miễn dịch của tế bào T và góp phần thoát khỏi khối u miễn dịch.
Hơn nữa, bệnh nhân ung thư thực quản biểu hiện số lượng MDSC và tế bào Th17 tăng lên trong tuần hoàn ngoại vi, cũng như mức độ tăng của Arg1 huyết tương và mRNA iNOS trong tế bào đơn nhân máu ngoại vi. Ngoài ra, biểu hiện của các dấu hiệu tế bào tủy trong ESCC có thể có mối tương quan tích cực với sự gia tăng biểu hiện của một số điểm kiểm soát miễn dịch nhất định, chẳng hạn như PD1, TIM3 và Ig miền V ức chế hoạt hóa tế bào T, cũng như sự phát triển của ESCC. Tuy nhiên, sự suy giảm của Gr1 + MDSC có thể làm giảm số lượng MDSC, giảm mức độ biểu hiện của các phân tử điểm kiểm soát miễn dịch và ức chế sự phát triển của khối u, cho thấy vai trò tiềm tàng của MDSC trong quá trình ức chế miễn dịch và tiến triển của ESCC.
Tài liệu tham khảo
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209-249
2. Siewert JR, Ott K. Are squamous and adenocarcinomas of the esophagus the same disease? Semin Radiat Oncol. 2007;17:38-44.
3. Zhang XJ, Yu Y, Zhao HP, Guo L, Dai K, Lv J. Mechanisms of tumor immunosuppressive microenvironment formation in esophageal cancer. World J Gastroenterol 2024; 30(16): 2195-2208
