Vai trò của cơ chế tự tiêu hoá trong ung thư đường tiêu hóa

Thuật ngữ “tự thực” được đặt ra vào những năm 1960. Bắt nguồn từ gốc tiếng Hy Lạp “auto” (tự) và “phagy” (ăn), tự thực mô tả các quá trình chuyển hóa tế bào trong đó các protein tế bào chất và các bào quan cụ thể tự phân hủy. Kể từ khi ra đời, cơ chế tự thực đã được cộng đồng khoa học khám phá sâu rộng, đặc biệt là trong mối liên hệ với các bệnh lý như ung thư đường tiêu hóa.

Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Tổng quan

Thuật ngữ “tự thực” được đặt ra vào những năm 1960. Bắt nguồn từ gốc tiếng Hy Lạp “auto” (tự) và “phagy” (ăn), tự thực mô tả các quá trình chuyển hóa tế bào trong đó các protein tế bào chất và các bào quan cụ thể tự phân hủy. Kể từ khi ra đời, cơ chế tự thực đã được cộng đồng khoa học khám phá sâu rộng, đặc biệt là trong mối liên hệ với các bệnh lý như ung thư đường tiêu hóa.

Nghiên cứu về tự thực đã giành giải Nobel về sinh lý học hoặc y học năm 2016. Tự thực cổ điển được phân loại thành ba loại: Tự thực vi mô, tự thực trung gian chaperone và tự thực vĩ mô. Tự thực vi mô đại diện cho một quá trình lysosome không chọn lọc. Tự thực trung gian chaperone hoạt động như một dạng tự thực có khả năng phân biệt dựa trên sự nhận biết các chaperone thông qua các mô típ cụ thể trong các protein mục tiêu, cũng như các chaperone lysosome. Mặt khác, tự thực vĩ mô là biến thể tự thực được nghiên cứu rộng rãi nhất.
 

Đây là một quá trình trao đổi chất đặc trưng bởi sự hình thành các autophagosome màng kép, đóng vai trò là các đơn vị chức năng sau đó hợp nhất với lysosome để tạo điều kiện cho quá trình phân hủy và tái chế tiếp theo. Ngoài autophagy truyền thống, autophagy chọn lọc chuyên biệt, chẳng hạn như pexophagy và reticulophagy, đã được xác định. Các dạng autophagy chọn lọc riêng biệt này thể hiện các vai trò và chức năng riêng biệt trong các bào quan cụ thể và trong các điều kiện môi trường cụ thể.

Hệ thống tự thực-lysosome đại diện cho một trong những con đường cổ điển để phân hủy protein

Quá trình phức tạp này được điều phối bởi hơn 30 gen liên quan đến tự thực (Atgs), phần lớn trong số đó được bảo tồn trong các tế bào động vật có vú. Cảm ứng tự thực là một quá trình hai bước. Ban đầu, trong điều kiện căng thẳng, chẳng hạn như thiếu oxy, các thực bào hình thành để bao bọc các chất nền. 

Sự hình thành thực bào đòi hỏi phải lắp ráp phức hợp Atg1 và phức hợp phosphatidylinositol 3-kinase lớp III (PI3K). Phức hợp Atg1 bao gồm kinase giống Unc-51, protein tương tác của họ kinase bám dính cục bộ 200 kD, ATG13 và ATG101. Sau khi bắt đầu, màng kép trải qua một loạt các quá trình, bao gồm giãn nở, kéo dài và hình thành hạt, dẫn đến sự hình thành các autophagosome hình cầu, màng kép. Quá trình này dựa vào sự lắp ráp của phức hợp ATG16L1, bao gồm ATG5, ATG12 và ATG16L1, cũng như sự tham gia của hai protein giống ubiquitin, ATG12 và Atg8 (chuỗi nhẹ 3). 

Ở bước thứ hai, các autophagosome sau đó loại bỏ "protein vỏ bọc" của chúng [chuỗi nhẹ 3-II (LC3-II)] và hợp nhất với lysosome để tạo thành autolysosome chức năng. Quá trình này được tạo điều kiện thuận lợi bởi ATG3 và ATG7. Con đường PI3K-mammalian target of rapamycin (mTOR) lớp I hoạt động như một chất điều hòa ức chế autophagy, trong khi con đường PI3K lớp III hoạt động như một chất gây autophagy. 

Nhiều chất gây cảm ứng và ức chế autophagy đã được sử dụng trong các nghiên cứu thực nghiệm và thực hành lâm sàng để điều chỉnh mức độ autophagy, đặc biệt là trong các bệnh như ung thư đường tiêu hoá. Ví dụ, rapamycin thường được sử dụng để tăng mức độ autophagy bằng cách ức chế hoạt hóa mTORC1. Ngược lại, sự ức chế autophagy đạt được thông qua các cơ chế như 3-methyladenine. Ngoài ra, chloroquine phá vỡ autophagy thông qua ảnh hưởng của nó lên môi trường axit của lysosome, trong khi bafilomycin A1 làm rối loạn sự hình thành autolysosome.

Các con đường truyền tín hiệu chi phối sự khởi đầu và điều hòa của quá trình tự thực. 

Quá trình tự thực, một quá trình của tế bào, được kích thích trong các điều kiện như thiếu hụt chất dinh dưỡng, đói hoặc căng thẳng do thiếu máu cục bộ. Sự khởi đầu của quá trình tự thực liên quan đến các nhóm protein gen liên quan đến tự thực (Atg) riêng biệt. Sự hình thành phức hợp Atg1, bao gồm ULK1 , protein tương tác với kinase thuộc họ kinase bám dính cục bộ có trọng lượng 200 kDa, ATG13 và ATG101 , kích hoạt quá trình lắp ráp phức hợp phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) lớp III, bao gồm beclin-1, ATG14 , VSP15 và VSP34 , do đó bắt đầu quá trình hình thành nhân màng và thực bào. Sự mở rộng và hợp nhất màng sau đó, được thúc đẩy bởi ATG5 - ATG12 - ATG16L1 và chuỗi nhẹ 3-II, tạo ra autophagosome, sau đó hợp nhất với lysosome, dẫn đến việc thiết lập một đơn vị autophagy chức năng. Ngược lại, trong điều kiện đặc trưng bởi nhiều chất dinh dưỡng, yếu tố tăng trưởng và insulin, hoạt hóa con đường truyền tín hiệu mục tiêu cơ học PI3K-Akt- lớp I của phức hợp rapamycin 1 (mTORC1) ức chế sự hình thành phức hợp Atg1. Trong khi rapamycin đóng vai trò là chất gây tự thực bằng cách ức chế mTORC1, 3-MA, bafilomycin A1 và chloroquine cản trở quá trình tự thực thông qua các cơ chế khác nhau.

Cơ chế tự thực tham gia tích cực và điều chỉnh nhiều bệnh trên nhiều lĩnh vực khác nhau như ung thư đường tiêu hoá

Dựa trên các nghiên cứu trước đây trong phòng thí nghiệm, autophagy đã được chứng minh là tham gia tích cực và điều chỉnh nhiều bệnh trên nhiều lĩnh vực khác nhau. 

Trong bối cảnh các bệnh đường tiêu hóa, vai trò của autophagy trong việc ảnh hưởng đến quá trình sinh bệnh và tiến triển của các tình trạng này đã được nghiên cứu sâu rộng. Ảnh hưởng của autophagy được thực hiện thông qua việc điều chỉnh tình trạng viêm và phản ứng miễn dịch, cũng như điều chỉnh chức năng tế bào và trạng thái sinh học, bao gồm các tế bào biểu mô đường tiêu hóa, tế bào viêm và thậm chí cả tế bào ung thư đường tiêu hoá. 

Một bài viết gần đây trên Tạp chí Tiêu hóa Thế giới đã xem xét toàn diện tác động của autophagy đối với chức năng của các tế bào đường tiêu hóa, bao gồm các tế bào tiêu hóa, tế bào tiết, tế bào tái tạo và các rào cản vật lý. Các tác giả minh họa cách autophagy đóng vai trò quan trọng trong việc ảnh hưởng đến một số bệnh đường tiêu hóa bằng cách điều chỉnh các phản ứng viêm. Do đó, autophagy là yếu tố quyết định quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi trong hệ tiêu hóa.
 

Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng MyVinmec để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.

Tài liệu tham khảo

1.    Sakai Y , Oku M. ATG và ESCRT kiểm soát nhiều chế độ của vi thực bào. FEBS Lett . 2024; 598 :48-58 
2.    Kumar V , Jurkunas UV. Rối loạn chức năng ty thể và thực bào ty thể trong bệnh thoái hóa giác mạc nội mô Fuchs. Tế bào . 2021; 10 
3.  Shao BZ, Zhang WG, Liu ZY, Linghu EQ. Tự thực và vai trò của nó trong các bệnh đường tiêu hóa.  World J Gastroenterol  2024; 30(36): 4014-4020