Đã hơn hai thập kỷ trôi qua kể từ khi các chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u cách mạng hóa việc quản lý bệnh viêm ruột (IBD) và cho phép đạt được sự thuyên giảm bệnh kéo dài với tương đối ít tác dụng phụ từ việc điều trị, bao gồm cả những người trước đây không đáp ứng với liệu pháp nội khoa. Nhiều liệu pháp tiên tiến sau đó đã được chấp thuận sử dụng trong IBD với các cơ chế hoạt động khác nhau, bao gồm chất ức chế alpha-beta7-integrin, chất ức chế interleukin (IL)-12 và IL-23, chất điều biến thụ thể Sphingosine-1-phosphate (S1P) và chất ức chế Janus kinase (JAK).
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Các lựa chọn điều trị Ustekinumab cho bệnh viêm ruột không đáp ứng nguyên phát hoặc mất đáp ứng điều trị
Ustekinumab là một kháng thể đơn dòng được nhân hóa nhắm vào tiểu đơn vị p40 của IL-12 và IL-23. Các thử nghiệm UNITI mang tính bước ngoặt đã xác lập tiện ích của Ustekinumab trong bệnh viêm ruột (Crohn) và UC. LOR cũng xảy ra với liệu pháp ustekinumab và ước tính xảy ra ở 21% mỗi người-năm khi dùng liều tiêu chuẩn và 25% mỗi người-năm khi dùng liệu pháp rút ngắn khoảng cách liều. Khoảng 20% bệnh nhân sẽ cần rút ngắn khoảng cách liều trong quá trình điều trị duy trì. Việc quản lý tối ưu tình trạng không đáp ứng chính và mất đáp ứng điều trị thứ phát đối với liều ustekinumab tiêu chuẩn vẫn chưa rõ ràng. Các phương pháp tiếp cận tiềm năng bao gồm tăng cường liều theo kinh nghiệm thông qua việc giảm khoảng cách liều, tái khởi động để lấy lại đáp ứng lâm sàng ở cả CD và UC hoặc sử dụng vedozizumab.
Cách tăng liều Ustekinumab
Tăng cường điều trị bằng ustekinumab 4 tuần hoặc 6 tuần để theo dõi đáp ứng ở bệnh Crohn là một chiến lược quản lý đã được thiết lập đối với LOR đối với liệu pháp. Một nghiên cứu đa trung tâm trên 100 bệnh nhân mắc bệnh CD hoạt động cho thấy thuyên giảm lâm sàng ở thời gian theo dõi trung bình là 2,4 tháng ở khoảng 30% bệnh nhân sau khi tăng cường điều trị bằng ustekinumab 90 mg cứ sau 4 tuần đối với mất đáp ứng điều trị hoặc đáp ứng không hoàn toàn. Những phát hiện tương tự cũng được mô tả trong một nghiên cứu hồi cứu gần đây trên 110 bệnh nhân mắc bệnh CD, báo cáo rằng việc rút ngắn khoảng cách liều ustekinumab 90 mg xuống còn 4 tuần trong số 55 bệnh nhân mắc PNR hoặc LOR đã đạt được thuyên giảm lâm sàng ở 28% và thuyên giảm nội soi ở 36% bệnh nhân ở thời gian theo dõi trung bình là 5,9 tháng.
Hơn nữa, Dalal và cộng sự đã báo cáo trong một nghiên cứu hồi cứu trên 123 bệnh nhân mắc bệnh Crohn rằng việc tăng liều lên cả 4 tuần và 6 tuần đều có hiệu quả lâm sàng với 50% bệnh nhân ở cả hai nhóm đạt được thuyên giảm lâm sàng không cần corticosteroid trong vòng 12 tháng. Hiệu quả của việc tăng liều điều trị ustekinumab đã được chứng minh thêm trong một nghiên cứu đa trung tâm hồi cứu lớn gần đây bao gồm 1113 bệnh nhân CD được điều trị bằng ustekinumab, báo cáo trong số 77 bệnh nhân bị mất thuyên giảm và đã trải qua quá trình tối ưu hóa liều thì 57% đạt được đáp ứng lâm sàng và trong số 152 bệnh nhân được tối ưu hóa liều do không đáp ứng ban đầu hoặc đáp ứng không hoàn toàn với ustekinumab thì khoảng 40% đạt được đáp ứng lâm sàng.
Tái khởi động với ustekinumab
Tái khởi động sau mất đáp ứng điều trị với ustekinumab trong bệnh Crohn là một chiến lược khác có thể được sử dụng và được hỗ trợ bởi một số nghiên cứu quan sát. Một nghiên cứu hồi cứu trên 65 bệnh nhân mắc bệnh viêm ruột (Crohn) đã báo cáo rằng tình trạng thuyên giảm lâm sàng đã đạt được vào tuần thứ 14 ở khoảng 30% bệnh nhân, ngay cả trong số những bệnh nhân đã dùng liều duy trì ustekinumab tăng dần sau mỗi 4 tuần. Một nghiên cứu quan sát hồi cứu gần đây trên 128 bệnh nhân mắc bệnh Crohn so sánh việc tối ưu hóa liều ustekinumab bằng cách rút ngắn khoảng cách hoặc thông qua tái khởi động tĩnh mạch đã báo cáo rằng mức đáy ustekinumab tăng cao hơn và tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng và nội soi cao hơn sau 3 tháng với tái khởi động tĩnh mạch so với việc rút ngắn khoảng cách dùng thuốc.
Những phát hiện tương tự đã được mô tả trong một nghiên cứu quan sát hồi cứu báo cáo rằng trong số những bệnh nhân bị CD nặng, việc tối ưu hóa ustekinumab với 2 lần gây mê tĩnh mạch ban đầu có hiệu quả hơn tiêu chuẩn với tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng lần lượt là 92% và 88%. Những phát hiện cho thấy rằng ngay cả khi tăng liều tạm thời của liệu pháp ustekinumab cũng có thể đủ để phục hồi đáp ứng với điều trị ustekinumab, do đó nên cân nhắc sử dụng cho những bệnh nhân mất đáp ứng với liệu pháp.
Vai trò của TDM: Năm 2017, phân tích hậu kiểm của thử nghiệm GEMINI đã báo cáo rằng nồng độ vedolizumab trong huyết thanh cao hơn có liên quan đến tỷ lệ thuyên giảm cao hơn sau liệu pháp khởi đầu ở những bệnh nhân mắc UC hoặc CD hoạt động ở mức độ trung bình đến nặng. Những phát hiện này đã được xác nhận trong một thử nghiệm triển vọng trên 51 bệnh nhân IBD cho thấy nồng độ đáy vedolizumab cao hơn ở tuần thứ 6 và tuần thứ 22 ở những bệnh nhân có thuyên giảm lâm sàng và nội soi kết hợp. Mối tương quan giữa nồng độ vedolizumab và đáp ứng sau đó đã được mô tả trong các nghiên cứu sâu hơn bao gồm mối liên quan với đáp ứng nội soi và chữa lành mô học. Hơn nữa, các nghiên cứu quan sát mô tả vai trò của nồng độ đáy vedolizumab sớm như một yếu tố dự báo thuyên giảm lâm sàng và mô học và nhu cầu tăng liều trong vòng 6 tháng.
Điều thú vị là một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm trên 58 bệnh nhân mắc IBD có LOR thứ phát so với các báo cáo về vedolizumab đã báo cáo tỷ lệ chênh lệch là 3,7 đối với đáp ứng lâm sàng đối với việc tăng liều với nồng độ vedolizumab < 7,4 µg/mL so với nồng độ vedolizumab ≥ 7,4 µg/mL và một nghiên cứu hồi cứu nhỏ trên 23 bệnh nhân cho thấy những thay đổi sớm trong hồ sơ dược động học của vedolizumab có thể dự đoán việc phục hồi đáp ứng sau khi tối ưu hóa liều. Một nghiên cứu triển vọng trên 47 bệnh nhân không đáp ứng chính với vedolizumab mắc IBD đã được tăng liều đã báo cáo rằng tất cả các bệnh nhân có nồng độ đáy vedolizumab < 19,0 mg/mL vào tuần thứ 6 đều cần tăng liều và đạt được đáp ứng lâm sàng sau 4 tuần.
Hơn nữa, Singh và cộng sự đã tiến hành phân tích tổng hợp ở những bệnh nhân UC, báo cáo nồng độ đáy vedolizumab ≥ 18,5-20,8 μg/mL vào tuần 6 và ≥ 9,0-12,6 μg/mL trong quá trình duy trì có thể liên quan đến thuyên giảm lâm sàng vào tuần 14 và đáp ứng hoặc thuyên giảm lâm sàng/nội soi/sinh hóa tương ứng với liệu pháp duy trì. Một đánh giá có hệ thống của Cao và cộng sự cho thấy nồng độ vedolizumab trong máu vượt quá 25,0 μg/mL chỉ ra sự chữa lành niêm mạc ở những bệnh nhân UC đang trong quá trình điều trị duy trì nhưng không thể cung cấp giá trị ngưỡng dự đoán rõ ràng về nồng độ trong máu khi niêm mạc lành lại hoặc thuyên giảm nội soi trong quá trình điều trị cảm ứng ở IBD, báo cáo phạm vi từ 8,0 đến 28,9 μg/mL.
Với những phát hiện này, có vẻ như TDM có thể có vai trò trong việc theo dõi phản ứng với điều trị bằng vedolizumab và xác định thất bại về mặt cơ học. Tuy nhiên, dữ liệu quan sát gần đây hơn không tìm thấy mối liên hệ giữa nồng độ đáy vedolizumab và thuyên giảm lâm sàng. Một nghiên cứu triển vọng trên 159 bệnh nhân mắc IBD không tìm thấy mối tương quan giữa nồng độ đáy vedolizumab và thuyên giảm lâm sàng ở những bệnh nhân đang điều trị duy.
Hơn nữa, tính hữu ích của nồng độ đáy vedolizumab để hướng dẫn tăng liều đã được khám phá bởi một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm không tìm thấy sự khác biệt về nồng độ đáy vedolizumab trước khi tối ưu hóa ở những người đạt được thuyên giảm lâm sàng so với những người có bệnh hoạt động sau khi tăng liều. Những phát hiện tương tự đã được báo cáo trong một nghiên cứu triển vọng cho thấy nồng độ đáy vedolizumab ban đầu không có khả năng dự đoán đáp ứng lâm sàng và sinh học ở tuần thứ 4 và tuần thứ 8 khi tăng liều
Các yếu tố dự báo không đáp ứng với việc tăng liều
Với sự cân bằng rõ ràng này, vai trò của thuốc vedolizumab, việc hướng dẫn quản lý và xác định bệnh nhân bị suy cơ học ở IBD vẫn chưa rõ ràng. Hiện tại, cũng không có đủ dữ liệu để thiết lập các yếu tố dự báo đáp ứng với việc tăng liều. Một nghiên cứu triển vọng về việc duy trì vedolizumab ở UC đã báo cáo rằng sự cải thiện lâm sàng có mức độ tương tự sau khi tăng tần suất dùng thuốc trong các phân nhóm chưa dùng thuốc đối kháng TNF và nhóm dùng thuốc đối kháng TNF thất bại, mặc dù tỷ lệ đáp ứng tuyệt đối cao hơn ở nhóm trước.
Trong khi một nghiên cứu hồi cứu về việc duy trì vedolizumab ở IBD cho thấy việc sử dụng steroid đồng thời có liên quan đến tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng thấp hơn sau khi tăng liều. Cần có thêm các RCT để phân định rõ ràng tần suất và liều lượng tối ưu để tối ưu hóa liệu pháp vedolizumab. Đối với TDM, cần nghiên cứu thêm để xác định liệu TDM có thể hỗ trợ quản lý bệnh nhân dùng vedolizumab hay không và xác định các yếu tố dự báo tiềm năng cho phản ứng với việc tăng liều. Hiện tại, có vẻ như chiến lược kiên trì điều trị và có thể tăng liều ở những bệnh nhân không đáp ứng sớm với liệu pháp hoặc sau LOR thứ phát đối với điều trị có thể khắc phục được LOR đối với liệu pháp.
Tài liệu tham khảo
1. State M, Negreanu L. Defining the Failure of Medical Therapy for Inflammatory Bowel Disease in the Era of Advanced Therapies: A Systematic Review. Biomedicines. 2023;11.
2. Katsanos KH, Papamichael K, Feuerstein JD, Christodoulou DK, Cheifetz AS. Biological therapies in inflammatory bowel disease: Beyond anti-TNF therapies. Clin Immunol. 2019;206:9-14.
3. Vootukuru N, Vasudevan A. Approach to loss of response to advanced therapies in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2024; 30(22): 2902-2919
