Dấu hiệu và biểu hiện protein thụ thể RON trong bệnh nhân ung thư

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Tế bào biểu mô ở da, tuyến thượng thận, xương, não, thận, ruột, phổi và gan biểu hiện mức RON thấp. Hoạt động của RON đóng một vai trò quan trọng trong sự vận động của các tế bào biểu mô, tăng cường khả năng kết dính, khả năng di chuyển của tinh trùng trong mào tinh và sự phát triển của phôi thai, cũng như điều hòa các phản ứng viêm. Trong điều kiện sinh lý, nguyên nhân chính của sự hoạt hóa RON là do kích thích phối tử của nó, protein kích thích đại thực bào.

Ba sự kiện sinh hóa khác kích hoạt RON trong khối u: RON biểu hiện quá mức, tạo ra các biến thể RON gây ung thư và chuyển hóa RON. Thụ thể RON bao gồm ba vùng thiết yếu: Miền ngoại bào nhận phối tử của nó, miền xuyên màng giữ thụ thể vào màng và miền nội bào thực hiện hoạt động kinase. Bước đầu tiên để kích hoạt RON là quá trình dime hóa ở bề mặt tế bào, nguyên nhân là do sự liên kết của protein kích thích đại thực bào với vùng ngoại bào có chứa vị trí liên kết phối tử cụ thể, có khả năng dẫn đến sự thay đổi cấu trúc trong thụ thể RON.

Sự hoạt hóa này dẫn đến quá trình tự động phosphoryl hóa ở hai gốc tyrosine (Tyr1238 và Tyr1239) nằm trong vòng A (Phe1227-Pro1250) của miền kinase. Sự phosphoryl hóa các gốc quy định này dẫn đến kích hoạt chức năng tyrosine kinase, gây ra sự phosphoryl hóa tiếp tục các dư lượng Tyr1353 và Tyr1360 nằm ở vị trí gắn kết đầu C. Sau đó, điều này sẽ thu nhận các phân tử tế bào chất protein gắn với thụ thể 2 (GRB2) và Son of Sevenless trong phân tử tế bào chất. Ngoài ra, ligase ubiquitin, u lympho dòng B (CBL), liên kết với vị trí gắn kết để hoạt động như một bộ điều biến âm tính.

Về mặt cổ điển, protein kích thích đại thực bào (protein kích thích đại thực bào) kích hoạt RON. Trong bệnh ung thư, sự hoạt hóa RON được gây ra bởi sự biểu hiện quá mức, nối hoặc cắt ngắn và chuyển hóa. Thụ thể RON bao gồm ba vùng bao gồm miền ngoại bào, miền xuyên màng, cũng như miền nội bào. Protein kích thích đại thực bào liên kết với miền ngoại bào dẫn đến quá trình tự phosphoryl hóa một số gốc tyrosine trong vòng hoạt hóa kinase hoặc ở đuôi tận cùng C, dẫn đến kích hoạt nhiều hoạt động sinh học, bao gồm tăng sinh / tồn tại, hoạt động xâm lấn di động và kháng hóa chất. Protein kích thích đại thực bào; SOS: Son of Sevenless; GRB2: Protein gắn với thụ thể yếu tố tăng trưởng 2; CBL: U lympho dòng B của Casitas; 14-3-3: Tyrosine 3-monooxygenase / tryptophan 5-monooxygenase protein hoạt hóa; PI-3K-AKT:Phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphat 3 kinase- protein kinase B; HIF: Yếu tố gây giảm oxy máu; RAS-MAPK: protein kinase kích hoạt RAS-mitogen; ERK: Kinase điều hòa ngoại bào; RSK: Protein ribosome S6 kinase; mTOR: Mục tiêu cơ học của rapamycin.

Sự tương tác của RON với các protein tiếp hợp, chẳng hạn như β-arrestin-1 và GRB2, đại diện cho bước đầu tiên trong quá trình bắc cầu của các tầng tín hiệu xuôi dòng và kích hoạt RON. Thông qua vị trí gắn vào đầu C của nó, RON tương tác với nhiều phân tử hiệu ứng tế bào chất, chẳng hạn như phospholipase C gamma, phosphatidylinositol-4,5-Bisphosphate 3-kinase (PI-3 kinase), Src (SRC proto-oncogene, không thụ thể tyrosine kinase), tyrosine 3-monooxygenase / tryptophan 5-monooxygenase protein hoạt hóa (14-3-3), CBL protooncogene (c-Cbl), protein sốc nhiệt họ A (Hsp70) thành viên 8 (HSC70), Tích phân-β4, plectin , và protein phosphatase 1. Con đường PI-3 kinase-protein kinase B cổ điển (PI-3K-AKT) và protein kinase hoạt hóa RAS-mitogen (RAS-MAPK) được kích hoạt bởi sự tương tác của vị trí gắn kết của RON với các protein tín hiệu xuôi dòng. Con đường PI-3K-AKT và RAS-MAPK làm trung gian cho nhiều hoạt động sinh học, bao gồm tăng sinh và tồn tại, EMT, hoạt động xâm lấn di động và kháng hóa chất.Các con đường tín hiệu của RON cũng đóng một phần trong việc điều chỉnh hoạt động của khối u. Trong số đó, kích hoạt phối hợp theo con đường PI-3K-AKT và RAS-MAPK đóng một vai trò quan trọng trong EMTthông qua tăng nhu động tế bào. Các nghiên cứu sử dụng mô hình tế bào MDCK cho thấy EMT qua trung gian RON có liên quan đến giảm biểu hiện E-Cadherin và biểu hiện vimentin không được kiểm soát, dưới sự trung gian của tín hiệu RAS-MAPK. Protein chính liên kết EMT với tín hiệu RON là protein ribosome S6 kinase-2, là chất trung gian trong con đường MAPK. Tín hiệu PI-3K-AKT qua trung gian RON cũng liên quan đến sự phát triển xâm lấn, bao gồm gia tăng sự xâm lấn của chất nền tế bào biểu mô, sự di chuyển và sự kết dính trong ống nghiệm và di căn xa và sự xâm lấn tế bào khối u in vivo

Nói chung, các tế bào biểu mô bình thường, bao gồm các tế bào từ ruột kết, phổi và vú, biểu hiện mức RON thấp. Tuy nhiên, các tế bào có nguồn gốc trung mô không biểu hiện RON. Sự hoạt hóa RON trong các khối u thường là kết quả của sự biểu hiện quá mức của thụ thể, trái ngược với sự gắn kết protein kích thích đại thực bào cổ điển. Sự hoạt hóa và biểu hiện RON không điều hòa được phát hiện ở nhiều loại ung thư và có ý nghĩa tiên lượng đối với sự sống còn của bệnh nhân. Kết quả từ phần lớn các nghiên cứu đã công bố cho thấy rằng rối loạn điều hòa biểu hiện RON được đặc trưng chủ yếu bởi sự biểu hiện gia tăng của RON kiểu hoang dã và sản xuất các đồng dạng hoạt động, cuối cùng dẫn đến sự hoạt hóa dai dẳng của các dòng tín hiệu xuôi dòng. Đã có báo cáo về RON khuếch đại và đột biến điểm. Tuy nhiên, loại biến đổi di truyền này hiếm khi được quan sát thấy. Mối quan hệ giữa cơ chế bệnh sinh ung thư và sự biểu hiện và tín hiệu RON bị rối loạn điều hòa đã được chứng minh thông qua các nghiên cứu chức năng sử dụng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC) của các mẫu vật khối u và các dòng tế bào ung thư.

Báo cáo đầu tiên về sự biểu hiện quá mức của RON kiểu hoang dã trong mô ung thư là trong các mẫu ung thư vú nguyên phát. Sau đó, nhuộm IHC đã phát hiện thêm RON loại hoang dã trong tuyến giáp, bàng quang, tuyến thượng thận, đầu và cổ, tử cung, da, phổi, thận, tụy, đại trực tràng và các khối u khác. Những phát hiện này phù hợp với kết quả được tìm thấy trong các bệnh ung thư khác, chẳng hạn như u thần kinh đệm ở người, u ác tính và ung thư biểu mô tế bào Merkel, cho thấy rằng biểu hiện RON không bình thường cũng liên quan đến cả ung thư thần kinh và ung thư da. Trong các mô vú, sự biểu hiện của RON tương đối thấp trong các tế bào biểu mô vú bình thường và ngay cả trong các tế bào từ các tổn thương lành tính (u nhú và u tuyến), trong khi nó được biểu hiện cao trong 47% (35/75 trường hợp) các mẫu khối u thay đổi về mặt mô học.

Sự tăng điều hòa RON có liên quan chặt chẽ với tình trạng phosphoryl hóa và hoạt động xâm lấn của nó, cho thấy rằng sự biểu hiện rối loạn điều hòa các chức năng của RON trong ung thư biểu mô vú ở người tiến triển thành kiểu hình xâm lấn-di căn. Hơn nữa, trong ung thư vú biểu hiện RON không được kiểm soát được xác định là một yếu tố dự báo độc lập về tái phát xa. Ngược lại, trong một số khối u nhất định, chẳng hạn như ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), tần suất biểu hiện RON kiểu hoang dã là tương đối thấp. Tuy nhiên, tầm quan trọng của nó vẫn chưa được biết, mặc dù phát hiện này chỉ ra rằng RON kiểu hoang dã không được biểu hiện phổ biến trong các loại khối u khác nhau. Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức của RON có liên quan đến việc sản xuất đồng dạng RON gây ung thư, ví dụ RON △ 160, bao gồm việc xóa bỏ các exon 5 và 6, mã hóa 109 axit amin trong chuỗi ngoại bào RON β. Các biến thể RON được phát hiện trong các mẫu ung thư nguyên phát và các dòng tế bào tương đối thường xuyên và được phát hiện trong 40% đến 60% trường hợp. Cơ chế bệnh sinh ung thư và mức độ liên quan lâm sàng có thể bị ảnh hưởng bởi tần số và mức độ của đồng dạng RON.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Chen SL, Wang GP, Shi DR, Yao SH, Chen KD, Yao HP. RON in hepatobiliary and pancreatic cancers: Pathogenesis and potential therapeutic targets. World J Gastroenterol 2021; 27(20): 2507-2520 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i20.2507]