Các bệnh do bất thường nhiễm sắc thể gây ra

Bài viết được viết bởi Bác sĩ Hàn Thu Hương - Trung tâm công nghệ cao Vinmec

Nhiễm sắc thể (NST) là cấu trúc đóng gói ADN được tìm thấy bên trong các tế bào của cơ thể. Con người có 23 cặp NST (tổng cộng 46 NST). Mỗi bản sao trong một cặp đến từ người mẹ (trứng), bản sao còn lại đến từ người cha (tinh trùng).

22 cặp đầu tiên được gọi là NST thường và giống nhau ở cả nam và nữ. Cặp NST thứ 23 được gọi là NST giới tính (X và Y). Nữ giới có hai bản sao NST X, một X từ bố và một X từ mẹ. Nam giới có một NST X từ mẹ và một NST Y từ bố. Các bà mẹ luôn truyền lại NST X (cho con trai hoặc con gái của họ) trong khi đó những người cha có thể đóng góp X hoặc Y, quyết định giới tính của đứa trẻ.

Bất thường NST được chia làm 2 dạng chính là rối loạn số lượng và rối loạn cấu trúc. Phần lớn các bất thường xuất hiện ngay trong các tế bào sinh dục của cơ thể bố hoặc mẹ, nhưng cũng có những trường hợp gây ra do di truyền từ thế hệ trước.

2.1. Bất thường số lượng NST

Thể lệch bội là kết quả của sự không phân ly trong quá trình phân bào, trong đó cặp NST tương đồng di chuyển đến cùng một tế bào con. Vì vậy trứng được thụ tinh sẽ nhận được một hoặc ba bản sao của NST thay vì hai bản thông thường. Do chúng liên quan đến nhiều gen, làm thay đổi cân bằng bộ gen bình thường nên hầu hết các rối loạn số lượng NST đều gây chết phôi, đặc biệt là mất NST. Các rối loạn không gây chết thường dẫn đến vô sinh, bởi vì chúng ngăn cản quá trình phân bào bình thường.

Bất thường số lượng NST được biết đến nhiều nhất và phổ biến nhất là hội chứng Down (trisomy 21), ngoài ra cũng có một số bệnh lý phổ biến khác về số lượng NST như trisomy 13, trisomy 18, hội chứng Klinefelter and hội chứng Turner...

2.1.1. Bệnh lý liên quan đến NST thường

• Hội chứng Down

Hội chứng Down (3 NST 21 hay trisomy 21) là bệnh về NST phổ biến nhất ở trẻ sơ sinh còn sống, xuất hiện với tỷ lệ khoảng 1/660 trẻ sơ sinh sống. Nguy cơ sinh con mắc hội chứng Down tăng theo tuổi mẹ vì vậy phụ nữ trên 35 tuổi nên được làm đầy đủ các xét nghiệm đặc biệt trong thai kỳ.

Đặc điểm thường gặp: chậm phát triển và khuyết tật trí tuệ ở mức nhẹ đến trung bình; đặc điểm khuôn mặt đặc trưng: đầu nhỏ, mặt bẹt, lưỡi thè, mắt xếch, mũi tẹt, cổ ngắn; dị tật về cấu trúc tim, dị tật ống tiêu hóa hẹp tá tràng, phình giãn đại tràng; trương lực cơ thấp hoặc kém; có thể sống tới tuổi trưởng thành.

Bệnh Down không thể điều trị được nhưng có thể chẩn đoán sớm. Các bệnh đi kèm như tật tim bẩm sinh có thể điều trị bằng phẫu thuật. Những hiểu biết về bệnh và việc thực hiện can thiệp sớm sẽ làm cho cuộc sống của người mắc hội chứng Down tốt đẹp hơn.

• Hội chứng Edward (3 NST 18 hay trisomy 18) xuất hiện với tỷ lệ khoảng 1/3333 trẻ sơ sinh sống. Trẻ mắc hội chứng này có thể sống không quá 1 tuổi. Đặc điểm thường gặp: khuôn mặt tròn, đầu nhỏ, cằm nhỏ; dị dạng tim, thận và 1 số cơ quan khác; trương lực cơ tăng; bất thường bàn tay và/hoặc bàn chân; chậm phát triển và khuyết tật trí tuệ nghiêm trọng.
• Hội chứng Patau (3 NST 13 hay trisomy 13) xuất hiện với tỷ lệ khoảng 1/5000 trẻ sơ sinh sống. Trẻ mắc hội chứng này có thể sống không quá 1 tuổi. Đặc điểm thường gặp: khuôn mặt điển hình với tật khe hở môi hàm, mắt nhỏ, thừa ngón út; bất thường về tim, não, thận; khuyết tật phát triển và trí tuệ nghiêm trọng.

2.1.2. Bệnh lý liên quan đến NST giới tính

• Hội chứng Turner (1 NST X hay monosomy X) xuất hiện với tỷ lệ khoảng 1/2000 trẻ sơ sinh sống. Đặc điểm thường gặp: lùn cân đối; dị tật về cấu trúc tim; rối loạn chức năng chính của buồng trứng dẫn đến mất kinh và vô sinh.
• Hội chứng Triple X (3 NST X) xuất hiện với tỷ lệ khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh nữ còn sống. Nhiều người nữ bị hội chứng này thường không biểu hiện đặc điểm ra ngoài. Đặc điểm thường gặp: cao trên trung bình; khó khăn khi học tập, chậm phát triển ngôn ngữ; chậm phát triển kỹ năng vận động; khó khăn trong hành vi và cảm xúc; khả năng phát triển giới tính và khả năng sinh sản bình thường.
• Hội chứng Klinefelter (47,XXY) xuất hiện với tỷ lệ khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh nam còn sống. Đặc điểm thường gặp: cao trên trung bình, tay và chân dài không cân đối với cơ thể; tinh hoàn kém phát triển, vô sinh; khó khăn khi học tập, chậm phát triển ngôn ngữ.
• Hội chứng Jacobs (47,XYY) xuất hiện với tỷ lệ khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh nam còn sống. Đặc điểm thường gặp: khó khăn khi học tập, chậm phát triển ngôn ngữ; tăng nguy cơ tăng động giảm chú ý và các rối loạn phổ tự kỷ; khả năng sinh sản bình thường.

2.2. Bất thường cấu trúc NST

Rối loạn cấu trúc NST là kết quả của sự đứt gãy và nối lại không chính xác của các đoạn NST. Một loạt các bất thường cấu trúc NST dẫn đến bệnh lý.

2.2.1. Mất đoạn NST

Thuật ngữ "mất đoạn" đơn giản có nghĩa là một phần của NST bị thiếu hoặc "bị mất". Mất đoạn có thể xảy ra ở bất kỳ phần nào của bất kỳ NST nào. Một số mất đoạn rất nhỏ được gọi là vi mất đoạn. Mất đoạn và vi mất đoạn NST có thể dẫn đến các tình trạng khuyết tật trí tuệ và khuyết tật phát triển cũng như dị tật bẩm sinh. Một số bệnh lý mất đoạn phổ biến:

• Hội chứng Cri du Chat (hội chứng mèo kêu), là một trong những bệnh di truyền hiếm gặp do mất đoạn cánh ngắn NST (NST) số 5. Tỷ lệ mắc bệnh là 1/15000-1/50000 trẻ sinh sống. Trẻ sinh ra mắc hội chứng này thường có đầu nhỏ, nhẹ cân, nhược cơ, chậm phát triển trí tuệ, gặp khó khăn trong việc ăn và thở. Đặc biệt tiếng khóc của trẻ giống tiếng mèo kêu.
• Hội chứng Wolf-Hirschhorn (hội chứng 4p), gây ra bởi mất đoạn 1p36 trên NST số 4, với tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1/50.000 trẻ sinh sống. Các dấu hiệu và triệu chứng bao gồm sự thiếu hụt tăng trưởng, giảm trương lực, đặc điểm sọ mặt, khuyết tật trí tuệ, tim và não bất thường. Tuổi thọ trung bình phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các đặc điểm.
• Hội chứng DiGeorge (hội chứng mất đoạn 22q11.2) là một hội chứng gây ra bởi vi mất đoạn ở cánh dài NST 22, tỉ lệ mắc bệnh khoảng 1/4000-1/6000 trẻ sinh sống. Hội chứng Digeorge có thể gây ra nhiều vấn đề khác nhau ảnh hưởng đến nhiều phần và bộ phận khác nhau của cơ thể. 5 dấu hiệu thường gặp của hội chứng DiGeorge: dị tật tim bẩm sinh; đặc điểm khuôn mặt đặc trưng (tai thấp, mắt rộng, hàm nhỏ, có rãnh hẹp ở môi trên); tật hở hàm ếch; nồng độ canxi huyết thấp (gây động kinh) do thiểu sản tuyến cận giáp; thường nhiễm trùng do suy giảm miễn dịch, hoặc mắc bệnh tự miễn (bệnh Basedow, viêm khớp mãn tính).
• Hội chứng Prader-Willi (hội chứng mất đoạn 15q11-q13), gây ra bởi vi mất đoạn trên cánh dài NST 15), tỉ lệ khoảng 1/10,000-25,000 trẻ sinh sống. Hội chứng Prader willi ảnh hưởng sức khỏe con người về mặt thể chất, tâm thần, ngôn ngữ và hành vi. Đặc biệt hơn, bệnh còn gây rối loạn trong khả năng ăn uống, làm cho trẻ em có cảm giác ăn không no. Vì vậy biến chứng thường gặp của căn bệnh này là chứng béo phì và những bệnh nghiêm trọng hơn như đái tháo đường tuýp 2, bệnh tim mạch và đột quỵ, viêm khớp, ngưng thở khi ngủ, giảm năng tuyến sinh dục, vô sinh hoặc loãng xương... Tuổi thọ trung bình bình thường, nhưng có thể giảm tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng.

2.2.2. Lặp đoạn NST

Lặp đoạn đôi khi được biết đến như trisomy một phần, xảy ra khi có thêm một bản sao của một đoạn NST. Giống như mất đoạn, lặp đoạn có thể xảy ra bất cứ phần nào trên NST. Lặp đoạn NST có thể dẫn đến các tình trạng khuyết tật trí tuệ cũng như dị tật bẩm sinh.

• Hội chứng Pallister Killian là kết quả của việc nhân đôi cánh ngắn NST số 12. Bệnh thường gặp ở dạng khảm, trong cơ thể bệnh nhân có 2 dòng tế bào, 1 dòng tế bào có thêm một phần cánh ngắn NST 12 và 1 dòng bình thường (46 NST và không có thêm vật liệu di truyền). Biểu hiện thường gặp bao gồm thiểu năng trí tuệ nghiêm trọng, trương lực cơ kém, đặc điểm khuôn mặt "thô" và vầng trán nổi bật, môi trên rất mỏng, môi dưới dày hơn và mũi ngắn. Các vấn đề sức khỏe khác bao gồm khớp cứng, đục thủy tinh thể ở tuổi trưởng thành, mất thính lực và dị tật tim. Những người mắc hội chứng Pallister Killian có tuổi thọ ngắn, nhưng có thể sống đến tuổi 40.

2.2.3. Chuyển đoạn NST

Chuyển đoạn NST là hiện tượng trao đổi đoạn giữa hai NST, có hai kiểu chuyển đoạn là chuyển đoạn tương hỗ và chuyển đoạn hòa hợp tâm.

Chuyển đoạn tương hỗ: mỗi NST đứt một chỗ và trao đổi đoạn đứt cho nhau, hình thành hai NST mới và cả hai đều thay đổi hình thái nếu đoạn trao đổi khác nhau về kích thước. Người mang NST chuyển đoạn tương hỗ không mất chất liệu di truyền và có kiểu hình bình thường nên gọi là chuyển đoạn cân bằng. Chuyển đoạn tương hỗ cân bằng xuất hiện với tỉ lệ 1/500.

Bệnh lý chuyển đoạn thường gặp nhất là bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính (CML), một loại ung thư máu phổ biến. Một phần của NST 9 chuyển đoạn với một phần của NST 22, tạo NST Philadelphia. NST Philadelphia có mặt trong các tế bào máu 90% số người mắc bệnh bạch cầu tủy xương mãn tính.

Chuyển đoạn hòa hợp tâm (Chuyển đoạn Robertson): chuyển đoạn tương hỗ và chỉ xảy ra với NST tâm đầu, trong đó hai NST bị đứt ngang qua miền gần tâm, các đoạn đứt chuyển đoạn cho nhau tạo nên một NST bất thường chứa nhánh dài của hai NST tâm đầu chuyển đoạn và một NST rất nhỏ chứa nhánh ngắn của hai NST tâm đầu chuyển đoạn, NST này sẽ bị tiêu biến. Tỷ lệ chuyển đoạn hòa hợp tâm là 1/1000 người trong quần thể.

Những người mang chuyển đoạn tương hỗ cân bằng và chuyển đoạn hòa hợp tâm thường không có biểu hiện lâm sàng nhưng có thể gặp nguy cơ: vô sinh, sảy thai liên tiếp, sinh con bị dị tật bẩm sinh, khuyết tật trí tuệ và khuyết tật phát triển.

2.2.4. Đảo đoạn NST

Đảo đoạn xảy ra khi một NST bị phá vỡ ở hai vùng và kết quả là đoạn ADN được đảo ngược và chèn lại vào NST. Mặc dù có những ảnh hưởng có thể có đối với khả năng sinh sản do các NST không cân bằng do sự giao thoa trong vùng đảo đoạn trong dị hợp tử, đối với một số trường hợp không có nguy cơ sảy thai hoặc các vấn đề về phân ly NST trong quá trình phân bào.

Tuy nhiên, không phải tất cả các đảo đoạn đều vô hại, một số bệnh lý đôi khi được tìm thấy do đảo đoạn, chủ yếu là do sự gián đoạn trực tiếp của một gen hoặc do thay đổi biểu hiện gen. Những đột biến này xuất hiện ở bệnh nhân hoặc là đột biến di truyền giới hạn trong một gia đình nhất định, và do đó chúng không đại diện cho các biến thể đa hình phân tách trong quần thể người. Tuy nhiên, chúng có tầm quan trọng lâm sàng và có thể góp phần xác định các gen tiềm ẩn một số rối loạn hiếm gặp.

2.2.5. Nhiễm sắc thể vòng

Nhiễm sắc thể vòng hình thành khi đầu hai nhánh của cùng một NST bị đứt, hai đầu này sau đó kết hợp với nhau để tạo thành một NST hình nhẫn. Việc mất đoạn ở cuối cả hai nhánh của NST dẫn đến thiếu ADN, có thể gây ra rối loạn NST. Bệnh lý điển hình cho bất thường này là hội chứng NST vòng số 14.

Hội chứng NST vòng số 14 là bệnh lý đặc trưng bởi tình trạng động kinh và thiểu năng trí tuệ. Các đặc điểm khác của hội chứng NST vòng 14 có thể bao gồm tăng trưởng chậm và tầm vóc ngắn, đầu nhỏ (microcephaly), bàn tay sưng húp và / hoặc bàn chân do tích tụ chất lỏng (phù bạch huyết) và một số khác biệt khó thấy trên khuôn mặt.

Nghi ngờ bất thường NST có thể trong một số trường hợp:

• Trước sinh: các thai phụ được chỉ định chọc ối hoặc sinh thiết tua rau để phân tích NST thai trong một số trường hợp như thai phụ trên 35 tuổi, có tiền sử sảy thai tự nhiên, thai lưu, có tiền sử sinh con dị tật, có kết quả siêu âm thai bất thường, có kết quả sàng lọc bằng huyết thanh (Double test, Triple test) có nguy cơ cao, cặp vợ chồng thai phụ đã được xác định một trong hai người có đột biến cấu trúc NST di truyền được...
• Sau sinh: trẻ sơ sinh có dị tật bẩm sinh, chậm phát triển tâm thần vận động chưa rõ nguyên nhân, tiền sử gia đình có người bị đột biến NST, vô sinh nguyên phát hoặc thứ phát, vô kinh nguyên hoặc vô kinh thứ phát, các cặp vợ chồng sảy thai hoặc thai lưu liên tiếp, ung thư máu...

Một số loại xét nghiệm di truyền có thể xác định rối loạn NST:

• Karyotyping (Công thức nhiễm sắc thể)
• FISH (Lai huỳnh quang tại chỗ)
• Array-CGH (Lai so sánh hệ gen)

3.1. Karyotyping (Công thức nhiễm sắc thể)

Karyotyping là kỹ thuật xét nghiệm số lượng và cấu trúc bộ NST người dựa trên việc nuôi cấy tế bào. Kết quả xét nghiệm là 1 karyotype (kiểu nhân) với các NST được sắp xếp và đánh số theo kích thước từ lớn đến nhỏ.

Với kỹ thuật nhuộm băng G độ phân giải của NST thường nằm trong giới hạn từ 350-850 băng trên bộ NST đơn bội với kích thước mỗi băng từ 5-10Mb ở độ phân giải bình thường và kích thước mỗi băng từ 3-5 Mb ở độ phân giải cao, do đó kỹ thuật này chỉ cho phép phát hiện các bất thường có kích thước lớn hơn 3 Mb. Các trường hợp bất thường NST có kích thước bé hơn kích thước trên sẽ không thể được phát hiện.

3.2. FISH (Lai huỳnh quang tại chỗ)

FISH (Fluorescent insitu hybridization) là kỹ thuật trung gian giữa di truyền tế bào và di truyền phân tử, sử dụng một đoạn mồi đặc hiệu (probe) gắn tín hiệu huỳnh quang, để phát hiện sự có mặt hoặc vắng mặt của một đoạn gen nào đó trên NST, với ưu điểm nhanh, đặc hiệu và chính xác.

FISH có thể phát hiện những mất đoạn nhỏ khó phát hiện trên công thức NST thông thường, một số chuyển đoạn đặc hiệu như chuyển đoạn NST số 9 và 22 (Ph1), số 4 và 11, số 8 và 21... có giá trị phân loại và tiên lượng điều trị ung thư, hoặc sử dụng trong chẩn đoán trước sinh các bất thường số lượng NST.

3.3. Array-CGH (Lai so sánh hệ gen)

Array CGH là kỹ thuật so sánh mẫu ADN cần phân tích với mẫu ADN chứng để phát hiện bất thường trên NST với độ phân giải từ 100kb-1Mb, vì vậy array-CGH thường được coi là Karyotyping phân tử.

Các bất thường NST có thể được xác định bằng kỹ thuật array CGH: lệch bội và các trường hợp khảm, các loại chuyển đoạn không cân bằng, các NST đánh dấu, các hội chứng liên quan đến vi mất đoạn, vi nhân đoạn của NST mà Karyotype và FISH không phát hiện được, các trường hợp tái sắp xếp không cân bằng của vùng cận đầu tận cùng của NST với độ chính xác cao và thời gian ngắn. Tuy nhiên kỹ thuật này không thể phát hiện các trường hợp tái sắp xếp cân bằng của NST như chuyển đoạn cân bằng, đảo đoạn, chuyển đoạn Robertson, chèn đoạn tương hỗ, không phát hiện được các đột biến điểm, thể khảm ở mức thấp.

Tài liệu tham khảo

1. Chang-Hui Shen. Chapter 13: Molecular Diagnosis of Chromosomal Disorders. Diagnostic Molecular Biology, 2019.
2. Fred Levine. Basic Genetic Principles. Fetal and Neonatal Physiology (Fifth Edition), 2017.
3. Hindi E. Stohl, Lawrence D. Platt. Introduction to Aneuploidy. Obstetric Imaging: Fetal Diagnosis and Care (Second Edition), 2018.
4. Mary E. Norton, Jeffrey A. Kuller and Lorraine Dugoff. Chapter 4 - Cytogenetics: Part 1, General Concepts and Aneuploid Conditions. Perinatal Genetics, 2019.
5. Mary E. Norton, Jeffrey A. Kuller and Lorraine Dugoff. Chapter 5 - Cytogenetics: Part 2, Structural Chromosome Rearrangements and Reproductive Impact. Perinatal Genetics, 2019.
6. Sameer M. Zuberi. Pediatric Neurology Part I. Handbook of Clinical Neurology, 2013.

XEM THÊM:

• Vai trò của xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ trong chẩn đoán dị tật thai nhi
• Xét nghiệm nhiễm sắc thể đồ trong chẩn đoán vô sinh
• Những thông tin sai lệch về tinh trùng X và Y