Năm 2013, Tổ chức Y tế Thế giới đã định nghĩa khối u tế bào biểu mô quanh mạch máu (PEComa) là "một khối u trung mô có liên quan tại chỗ với thành mạch và thường biểu hiện các dấu hiệu của tế bào hắc tố và cơ trơn". Định nghĩa chung này có vẻ phù hợp hơn với họ PEComa, bao gồm u mỡ cơ mạch, u đường tế bào sáng ở phổi, u cơ trơn mạch bạch huyết và một nhóm các khối u tương tự về mặt mô học và miễn dịch bao gồm u đường ngoài phổi nguyên phát và u myomelanocytic tế bào sáng. Các khối u tế bào sáng có kiểu hình miễn dịch này cũng đã được mô tả các biến thể ác tính của chúng. Khi khu trú ở gan, chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật đã được chứng minh là rất khó khăn và hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán mắc ung thư biểu mô tế bào gan, tăng sản nốt khu trú, u máu hoặc u tuyến gan dựa trên các phát hiện hình ảnh. Các ví dụ về biến thể ác tính của gan đã được mô tả. Cuối cùng, các báo cáo về các biến thể ác tính của những tổn thương này đã tăng lên trong những năm gần đây. Do đó, các tác giả ủng hộ việc sử dụng tiêu chuẩn Folpe, tiêu chuẩn này đã thiết lập các tiêu chuẩn để phân loại PEComa là lành tính, ác tính hoặc có tiềm năng ác tính chưa chắc chắn vào năm 2005. Mặc dù chúng không được coi là lý tưởng, nhưng hiện tại chúng có vẻ là cách tiếp cận tốt nhất và có thể được sử dụng để phân loại khối u gan.
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Năm 2013, Tổ chức Y tế Thế giới đã định nghĩa khối u tế bào biểu mô quanh mạch máu (PEComa) là “một khối u trung mô có liên quan tại chỗ với thành mạch và thường biểu hiện các dấu hiệu của tế bào hắc tố và cơ trơn”. Định nghĩa chung này có vẻ phù hợp hơn với họ PEComa, bao gồm angiomyolipoma (AML), khối u đường tế bào sáng của phổi, bệnh u cơ trơn mạch bạch huyết và một nhóm các khối u tương tự về mặt mô học và miễn dịch bao gồm khối u đường ngoài phổi nguyên phát và khối u myomelanocytic tế bào sáng. Theo ấn bản mới nhất ( ấn bản thứ 5 ) của phân loại Tổ chức Y tế Thế giới năm 2020, các thuật ngữ khối u myomelanocytic tế bào sáng và khối u đường của phổi không được khuyến nghị và AML biểu mô được định nghĩa là từ đồng nghĩa với PEComa
Chẩn đoán u tế bào biểu mô quanh mạch máu
Chẩn đoán PEComa dựa trên các đặc điểm bệnh lý của nó, bao gồm các dạng tế bào biểu mô với nhiều tế bào chất trong suốt đến ái toan và trong một số trường hợp sắp xếp xung quanh các mạch máu có thành dày cũng như kiểu hình miễn dịch mô hóa học, bao gồm các dấu hiệu của tế bào hắc tố và cơ trơn. Thông thường, các tổn thương dương tính với HMB45, Melan-A và actin cơ trơn (SMA) theo thứ tự giảm dần. Có vẻ như cần phải đánh giá phản ứng miễn dịch đối với TFE3, vì một nhóm các khối u có đột biến này đã được mô tả. Một số trường hợp PEComa có thể âm tính với Melan-A, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá cẩn thận hoặc biệt hóa tế bào hắc tố bằng cách sử dụng HMB-45 và Melan-A. Tỷ lệ tế bào dương tính với α-SMA cũng không có kết luận. Trong các số liệu trong báo cáo của Nie và cộng sự, có vẻ như có một phần dương tính α-SMA (không có mẫu dương tính lan tỏa), cho thấy dương tính SMA có thể thay đổi trong các trường hợp PEComa
Về mặt đặc điểm phân tử, PEComas được đặc trưng bởi các đột biến dẫn đến kích hoạt con đường mTOR, chẳng hạn như bất hoạt lưỡng alen của TSC1 hoặc TSC2 , sự hợp nhất của gen TFE3 và đột biến cắt cụt FLCN. Sự kích hoạt này lần đầu tiên được phát hiện trong khi nghiên cứu nguy cơ phát triển bệnh u cơ trơn mạch bạch huyết hoặc AML ở những bệnh nhân mắc phức hợp xơ cứng. Trong 234 trường hợp được phân tích trong bài đánh giá của Bleeker và cộng sự, những biến đổi về bộ gen được tìm thấy ở một tỷ lệ nhỏ các trường hợp. Trong phần lớn các báo cáo trường hợp, không có thông tin về tình trạng phân tử ( n = 98). Đột biến TSC1/2 và chuyển vị TFE3 được xác định ở lần lượt 26 và 14 trường hợp. Cả hai đột biến chỉ được tìm thấy ở 3 trường hợp. Đột biến TSC1/2 mất chức năng được phát hiện ở 50% ( n = 13) trong số tất cả các trường hợp được kiểm tra. Năm khối u có đột biến ở gen TSC1 , trong khi tám khối u có đột biến ở gen TSC2 .
Một số PEComas là lành tính, nhưng một số khác có thể biểu hiện sự phát triển ác tính với tiên lượng xấu. Ví dụ, AML biểu mô, một biến thể của dạng AML cổ điển, là một khối u có độ ác tính cao. Năm 2005, Folpe và cộng sự đã xác định sáu đặc điểm của khối u là các yếu tố tiên lượng xấu để tạo điều kiện thuận lợi cho việc đánh giá mức độ hung hãn của khối u. Các khối u tế bào sáng với kiểu miễn dịch biểu hiện này đã được mô tả trong các biến thể ác tính của chúng là PEComas ác tính, sarcoma tế bào biểu mô quanh mạch, khối u tế bào biểu mô quanh mạch ác tính và "khối u đường" ác tính nguyên phát ngoài phổi
Ngay cả ngày nay, lịch sử tự nhiên của PEComa di căn hầu như không được biết đến do tính hiếm gặp của nó. Các báo cáo ca bệnh và đánh giá tài liệu đã được công bố nhưng thường tập trung vào một vị trí chính cụ thể, điều này ngăn cản kết luận về tất cả các PEComa. Bài báo đánh giá cuối cùng về nhiều loại PEComa nguyên phát không được chỉ định khác (“NOS”) đã được công bố vào năm 2012 và đề xuất một bộ tiêu chí phân tầng rủi ro được sửa đổi, thuận tiện hơn chỉ dựa trên kích thước khối u và chỉ số nguyên phân
PEComas gan
PEComas gan là một thực thể hiếm gặp. Cho đến năm 2020, chỉ có 24 nghiên cứu liên quan đến khối u này và khoảng 33 trường hợp được báo cáo, trong đó chỉ có 4 trường hợp cho thấy các đặc điểm ác tính và thậm chí là di căn xa. Maebayashi và cộng sự cũng xác định được 40 trường hợp mắc AML biểu mô từ 17 bài báo. Người ta đã chỉ ra rằng rất khó để đưa ra chẩn đoán hình ảnh trước phẫu thuật và hầu hết bệnh nhân được chẩn đoán là ung thư biểu mô tế bào gan, tăng sản nốt khu trú, u máu hoặc u tuyến gan dựa trên các phát hiện hình ảnh. Chẩn đoán PEComa nên được xem xét nếu khối u trông giống với ung thư biểu mô tế bào gan, nồng độ alpha-fetoprotein nằm trong giới hạn bình thường và không có tiền sử viêm gan siêu vi hoặc xơ gan
Vì định nghĩa này về cơ bản là mô học và miễn dịch biểu hiệnvà ít nhất hai trong số các loại khối u này đã được mô tả rõ ràng ở gan, cụ thể là PEComas và AML, nên cần phải phân biệt hai loại khối u này. Hầu hết các báo cáo về PEComas, với hình thái thông thường của các tế bào biểu mô hình thành với tế bào chất trong suốt đến ưa eosin dồi dào và trong một số trường hợp, có sự sắp xếp xung quanh các mạch máu có thành dày, thiếu biểu hiện lan tỏa (hầu hết các báo cáo định nghĩa nó là cục bộ) của các dấu hiệu cơ được tìm thấy trong các mạch máu của AML.
Trong công trình được tham khảo, đánh giá mô học cho thấy kết quả sau. Về mặt vi thể, các tế bào khối u rõ ràng khác với các tế bào gan bình thường và chủ yếu bao gồm các tế bào biểu mô tăng sinh và các tế bào thoi được nhúng trong các trabeculae hoặc lamellae. Trong hầu hết các trường hợp, ổ tế bào khối u được bao quanh bởi các mao mạch. Các tế bào khối u được sắp xếp theo kiểu xuyên tâm xung quanh các mạch máu có thành dày. Các tế bào khối u có hình đa giác và tế bào chất trong suốt với sự không đồng nhất rõ ràng và chromatin thưa thớt. Một số tế bào có hình dạng dị hình và hình ảnh nguyên phân không phổ biến. Các sợi collagen được quan sát thấy trong mô kẽ, thường có dạng lông vũ và một số sợi đi kèm với xuất huyết và hoại tử. Trong số 26 trường hợp, 25 trường hợp cho thấy HMB45 (+), thường phân bố đa ổ hoặc lan tỏa và đôi khi phân bố rải rác, 23 Melan-A (+), 22 SMA (+), 20 VIM (+) và 12 S-100 (+). Chỉ có ba trường hợp cho thấy nhuộm cục bộ (1% -5%) đối với TFE3. Tất cả các khối u đều là desmin (-). Tỷ lệ dương tính với Ki-67 là < 10%. Tất cả các trường hợp đều biểu hiện ít nhất một dấu hiệu cơ trơn hoặc tế bào hắc tố. Lai huỳnh quang tại chỗ không cho thấy tín hiệu tách TFE3 bất thường trong 26 trường hợp PEComa gan
Điều đáng chú ý là mô tả về các đặc điểm miễn dịch mô học của các tác giả này cho thấy sự hiện diện của hai dấu hiệu dương tính ở ít nhất một tỷ lệ phần trăm các trường hợp (S100 và vimentin) ngoài ba đặc điểm đã mô tả trước đó. Chúng tôi tin rằng bài đánh giá do Zhang và cộng sự thực hiện đã xác định rõ ràng các đặc điểm mô học của loại khối u này ở phiên bản chủ yếu là gan và lành tính. Mặt khác, không có trường hợp nào được đánh giá trong công trình này cho thấy sự thay đổi TFE3.
PEcomas: các biến thể ác tính
Cần phải nhấn mạnh rằng các báo cáo về các biến thể ác tính của những tổn thương này đã tăng lên trong những năm gần đây. Do đó, các tác giả ủng hộ việc áp dụng các tiêu chuẩn Folpe, tiêu chuẩn này đã thiết lập các tiêu chuẩn để phân loại PEComa có nguồn gốc từ mô mềm và phụ khoa là lành tính, ác tính hoặc có khả năng ác tính chưa chắc chắn vào năm 2005
Tiêu chuẩn Folpe đề xuất bảy tiêu chuẩn mô học để đánh giá và PEComa có hai hoặc nhiều đặc điểm được phân loại là ác tính. Các tiêu chuẩn là: (1) Kích thước khối u > 5 cm; (2) Cấp độ nhân cao; (3) Tăng sinh tế bào; (4) Tỷ lệ phân bào > 1/50 trường độ phóng đại cao (HPF); (5) Hoại tử; (6) Thâm nhiễm vào nhu mô bình thường xung quanh; và (7) Xâm lấn mạch máu. Các khối u chỉ biểu hiện đa hình nhân hoặc tế bào khổng lồ đa nhân hoặc có kích thước > 5 cm được coi là có tiềm năng ác tính chưa chắc chắn. Trong mô tả đó, các tác giả đã định nghĩa rằng do PEComa rất hiếm nên vẫn chưa rõ liệu bất kỳ khối u nào trong số này có thể được tuyên bố là lành tính hay tất cả các PEComa đều có một số nguy cơ gây ra hành vi hung hăng. Kết quả của họ cho thấy một phân nhóm PEComa có thể được phân loại tạm thời là "lành tính" hoặc có lẽ là "nguy cơ rất thấp gây ra hành vi hung hăng". Những trường hợp này bao gồm các trường hợp không có đặc điểm đáng lo ngại ( ví dụ : kích thước lớn, chất lượng hạt nhân và số lượng tế bào cao, hoại tử, 0,1 MF/50 HPF)
Năm 2012, Bleeker và cộng sự đã trình bày nghiên cứu của họ trong đó họ phân tích 234 trường hợp PEComa-NOS và trích xuất thông tin về các đặc điểm sau: Chẩn đoán; phương pháp điều trị; và kết quả điều trị. Sau khi phân tích đa biến một số biến trong các tổn thương, họ đã tiến hành kiểm tra bệnh lý để tinh chỉnh các tiêu chí phân tầng nguy cơ đã có từ trước. Kết quả cho thấy các yếu tố duy nhất có liên quan đáng kể đến tái phát sau cắt bỏ bằng phẫu thuật là kích thước khối u nguyên phát ≥ 5 cm ( P = 0,02) và tỷ lệ phân bào cao (1/50 HPF)
PEComa ác tính ở gan
Phần lớn các trường hợp được báo cáo về PEComa gan đều có diễn biến lành tính, mặc dù một số khối u ác tính cũng đã được báo cáo. Cũng có một số trường hợp cho thấy mô hình tăng trưởng xâm lấn với di căn xa hoặc tái phát. Cho đến nay, vẫn chưa có tiêu chuẩn thống nhất nào để đánh giá mức độ ác tính của PEComa gan. Năm 2013, Shi và cộng sự đã trình bày một loạt 4 trường hợp và sử dụng các thông số sau để phân loại các trường hợp mà họ mô tả là ác tính. Tiêu chuẩn chẩn đoán PEComa ác tính nguyên phát ở gan bao gồm: (1) Khối u chỉ được tìm thấy ở gan; (2) Khối u đã tái phát hoặc di căn rõ ràng sau khi cắt bỏ bằng phẫu thuật ban đầu; (3) Sự hiện diện của các tế bào biểu mô myoid với dị sản tế bào; và (4) Các tế bào khối u có kết quả xét nghiệm miễn dịch hóa mô dương tính với các dấu hiệu tế bào hắc tố (HMB-45 và/hoặc Melan-A) và SMA.
Về mặt đại thể, các khối u cắt bỏ xuất hiện dưới dạng các khối u đơn độc, chắc và có màu trắng xám trên bề mặt cắt, với đường kính lớn nhất từ 10 cm đến 15 cm (trung bình là 12,5 cm). Các khối u được phân định với gan xung quanh. Xuất huyết và hoại tử khối u được quan sát thấy ở tất cả các khối u. Hoạt động phân bào thấp, trung bình là 2-3/20 HPF. Về mặt miễn dịch mô hóa học, các tế bào khối u dương tính với vimentin (4/4, khuếch tán), HMB-45 (4/4, khuếch tán), Melan-A (4/4, 3 khuếch tán và 1 khu trú), S-100 (3/4, khu trú), SMA (4/4, 3 khuếch tán và 1 khu trú) và desmin (1/4, khu trú). Các tế bào khối u hoàn toàn âm tính với Hepar-1, alpha-fetoprotein, Inhibin-A, cytokeratin AE1/AE3, CEA, CD10 và CD117 trong tất cả các khối u. Tỷ lệ tế bào khối u dương tính với Ki-67 không cao trong mọi trường hợp (10%-20%). Như chúng ta có thể thấy, các trường hợp này đáp ứng hai thông số do Bleeker và cộng sự công bố, đây là những thông số cần thiết để chẩn đoán ác tính. Mặc dù chúng không phải là những khối u phổ biến, nhưng chúng nên được xem xét trong chẩn đoán khối u gan tế bào sáng vì có rất nhiều chẩn đoán phân biệt có thể khiến chúng ta nhầm lẫn thực thể này.
Giống TFE3 đột biến
TFE3 là một dấu hiệu mới được biểu hiện nhiều ở 15% PEComas, cho thấy sự hiện diện của sự sắp xếp lại gen TFE . PEComas chứa sự sắp xếp lại gen TFE3 nhuộm mạnh với HMB45 và TFE3, nhưng biểu hiện của các dấu hiệu Melan-A và cơ trơn có xu hướng cục bộ hoặc âm tính. Những bệnh nhân có bất thường này trẻ hơn. Về mặt vi thể, các khối u có kiểu hình phế nang, bao gồm các tế bào biểu mô và thường không biểu hiện các dấu hiệu cơ trơn
Điều trị
Do bệnh hiếm gặp nên việc điều trị gặp rất nhiều khó khăn đáng kể và việc điều trị PEComa gan vẫn còn gây tranh cã. Phẫu thuật là phương pháp điều trị được lựa chọn cho những bệnh nhân mắc PEComa gan nguyên phát và có hiệu quả. Số lượng biến chứng sau phẫu thuật tương đối thấp. Tuy nhiên, những bệnh nhân này cần được theo dõi ung thư liên tục, tương tự như những bệnh nhân mắc khối u ung thư ở gan.
Kết luận
Có rất ít báo cáo về phương pháp điều trị không phẫu thuật cho bệnh nhân mắc PEComas gan. Trong những trường hợp hiếm hoi, phương pháp hóa trị tắc mạch và cắt bỏ đã được sử dụng. Những phương pháp không phẫu thuật này nên được cân nhắc khi có chống chỉ định phẫu thuật. Đối với PEComas ác tính lan tỏa, hóa trị trở thành phương pháp điều trị được lựa chọn khi xem xét hiệu quả tiềm tàng của thuốc ức chế mTOR
Tài liệu tham khảo
1. Zhang S, Yang PP, Huang YC, Chen HC, Chen DL, Yan WT, Yang NN, Li Y, Li N, Feng ZZ. Hepatic perivascular epithelioid cell tumor: Clinicopathological analysis of 26 cases with emphasis on disease management and prognosis. World J Gastroenterol. 2021;27:5967-5977
2. Maebayashi T, Abe K, Aizawa T, Sakaguchi M, Ishibashi N, Abe O, Takayama T, Nakayama H, Matsuoka S, Nirei K, Nakamura H, Ogawa M, Sugitani M. Improving recognition of hepatic perivascular epithelioid cell tumor: Case report and literature review. World J Gastroenterol. 2015;21:5432-5441
3. Amante MF. Hepatic perivascular epithelioid cell tumors: Benign, malignant, and uncertain malignant potential. World J Gastroenterol 2024; 30(18): 2374-2378 [PMID: 38764772 DOI: 10.3748/wjg.v30.i18.2374]
