Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (NAFLD) được mô tả là loại bệnh gan mãn tính phổ biến nhất trên toàn thế giới. Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu được coi là nguyên nhân ngày càng tăng của các rối loạn gan giai đoạn cuối trên toàn thế giới và nổi lên như một bệnh lý học của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) ngay cả khi xơ gan tiềm ẩn không có.
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Trên thực tế, sự tích tụ quá mức lipid trong tế bào gan (dưới dạng triglyceride, hàm lượng chất béo > 5% trong gan; được gọi là mỡtosis) của những người uống rượu ở mức độ nguy cơ thấp là đặc điểm chính của bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.
Chết tế bào theo chương trình góp phần vào sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu
Chết tế bào theo chương trình được coi là có liên quan nội tại với các rối loạn viêm của mô gan và được ghi nhận là đóng vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh các hậu quả lâm sàng của rối loạn gan. Rất nhiều bằng chứng đã tiết lộ các dạng khác nhau của các con đường chết tế bào theo chương trình với mối tương quan ngày càng được xác định với bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Necroptosis đại diện cho một số thành phần phân tử tương tự với apoptosis, đặc biệt là con đường ngoại sinh, do đó nó có thể là dạng hoại tử được điều hòa được hiểu rõ nhất. Ngoài ra, necroptosis cung cấp sự tiến triển của cái chết tế bào khi apoptosis bị ức chế về mặt bệnh lý, đến lượt nó có thể được coi là trạng thái bệnh trong mô gan. Tuy nhiên, các dạng Chết tế bào theo chương trình khác đã đề cập có thể có ý nghĩa trong sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu vì đặc điểm thích hợp của Chết tế bào theo chương trình trong bệnh có thể dẫn đến các lựa chọn chẩn đoán và điều trị đầy hứa hẹn.
Giá trị chẩn đoán của Necroptosis
Mặc dù sự liên quan của hoại tử tế bào trong sự xuất hiện của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và sự tiến triển của nó thành NASH và HCC đã được làm sáng tỏ một cách thích hợp, các báo cáo hiếm hoi về giá trị chẩn đoán của hoại tử tế bào trong việc phát hiện sớm và phân loại bệnh đã được trình bày. Xem xét sự trùng hợp của hoại tử tế bào và tình trạng viêm và tác dụng tăng cường của chúng đối với nhau, các dấu hiệu chính được trình bày có liên quan đến phản ứng viêm. Ví dụ, bằng chứng được trình bày về mức độ thay đổi của TNF-α, IL-10 và IL-1α ở bệnh nhân MAFLD có thể được coi là một dấu hiệu chẩn đoán tiềm năng. Ngoài ra, người ta đã chứng minh rằng mức độ cao của TNF-α cùng với mức độ thấp của IL-10 huyết thanh có thể là một chỉ báo về mức độ nghiêm trọng của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu trong bệnh tật của nam giới béo phì và hai dấu hiệu này đã cung cấp hiệu quả đầy hứa hẹn trong việc theo dõi bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Tương tự như vậy, người ta đã gợi ý rằng các đa hình trong gen mã hóa TNF-α có thể là dấu hiệu tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và nguy cơ mắc bệnh động mạch vành.
Theo đó, một nghiên cứu theo dõi trong 4 năm đã tiết lộ rằng TNF-α có thể hoạt động như một yếu tố dự báo sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Mặc dù TNF-α là một trong những yếu tố kích hoạt con đường chết tế bào hoại tử và khả năng chẩn đoán của nó có thể được cho là liên quan đến hoại tử tế bào, nhưng các nghiên cứu sâu hơn để tìm ra các dấu hiệu bẩm sinh của hoại tử tế bào dường như là cần thiết. Hơn nữa, các dấu hiệu viêm chủ yếu được biểu hiện trong nhiều loại rối loạn và việc thiếu báo cáo về độ nhạy và độ đặc hiệu của các dấu hiệu được đề xuất làm phức tạp việc xác định giá trị chẩn đoán của chúng.
Những thay đổi bệnh lý trong biểu hiện của MLKL, RIPK1 và RIPK3 có thể được gợi ý là những dấu hiệu tiềm năng nhất liên quan đến hoại tử tế bào trong chẩn đoán bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và dự đoán tiến triển của nó. Một nghiên cứu gần đây đã xác định rằng sàng lọc chuyển hóa và lipidomic đã xác định sự tham gia của Chết tế bào theo chương trình, đặc biệt là hoại tử tế bào, trong quá trình tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu thành ung thư, điều này có thể có tầm quan trọng lâm sàng trong việc theo dõi bệnh nhân và xác định nguy cơ tiến triển của bệnh. Tuy nhiên, bằng chứng hiện có còn rất hiếm, do đó, các nghiên cứu sâu hơn về nội dung này là một nhu cầu cấp thiết.
Necroptosis như một mục tiêu điều trị tiềm năng
Trước đây đã thảo luận rằng việc gây ra quá trình chết tế bào ở tế bào gan có liên quan đến sự xuất hiện và tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu , do đó con đường chết tế bào này thể hiện các đặc điểm của một mục tiêu điều trị. Một số nghiên cứu đã điều tra hiệu quả của các đặc tính như vậy, có thể được xem xét trong hai loại, một loại chứa các chất ức chế trực tiếp các chất trung gian của con đường chết tế bào, và loại còn lại bao gồm các loại thảo mộc/hóa chất đã tiết lộ các đặc tính điều trị thông qua việc điều chỉnh quá trình chết tế bào.
Người ta đã chứng minh rằng một chất ức chế RIPK1 có độ đặc hiệu cao được gọi là RIPA-56 có thể cải thiện mô hình động vật mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu thông qua việc điều hòa giảm MLKL, giảm tổn thương gan, viêm, xơ hóa, đặc trưng của NASH, cũng như tình trạng nhiễm mỡ.
Ngoài ra, việc ức chế MLKL dẫn đến việc giảm tổng hợp chất béo de novo và biểu hiện phối tử chemokine ở những bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Tương tự như vậy, các hợp chất hóa học ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình trong tế bào gan có thể làm giảm các đặc điểm liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Do sự tương tác giữa các tế bào theo chương trình, điều quan trọng về mặt lâm sàng cần lưu ý là quá trình ức chế quá trình chết tế bào theo chương trình không được kích hoạt các con đường chết tế bào khác, vì sự vắng mặt của RIPK3 làm tăng tình trạng viêm và quá trình chết tế bào theo chương trình cũng như phản ứng xơ hóa sớm dẫn đến đợt bùng phát của bệnh.
Điều thú vị là nhiều hợp chất thảo dược như epigallocatechin gallate, pentoxifylline, kaempferol, quercetin, metformin, v.v. đã chứng minh được đặc tính chống hoại tử có lợi cho việc làm giảm bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu . Điều chỉnh quá trình chuyển hóa lipid, ức chế phản ứng viêm phá hủy, duy trì cân bằng tế bào và cũng như tính hiếm gặp của tác dụng phụ là những đặc tính hấp dẫn mà các hợp chất chống oxy hóa cung cấp trong điều trị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu , ngoài việc ức chế quá trình hoại tử tế bào. Tuy nhiên, không có thử nghiệm lâm sàng nào được đăng ký trên trang web clinicaltrials.gov, điều này cho thấy thông tin hiện tại không đủ để xác nhận các chiến lược điều trị dựa trên việc ức chế quá trình hoại tử tế bào. Do đó, việc tiến hành các nghiên cứu sâu hơn về nội dung này được khuyến khích.
Kết luận
Những phát hiện của bài đánh giá hiện tại cho thấy rằng việc gây ra hoại tử tế bào cùng với các phản ứng viêm đóng vai trò then chốt trong việc gây ra bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu . Hơn nữa, việc tiếp tục chết hoại tử tế bào gan có thể khiến bệnh tiến triển thành NASH và HCC. Tuy nhiên, giá trị chẩn đoán của các dấu hiệu dựa trên hoại tử tế bào hiếm khi được đánh giá và các chiến lược quản lý bệnh dựa trên hoại tử tế bào cần phải có thêm các cuộc điều tra theo hướng này.
Tài liệu tham khảo
1. Younossi ZM, Golabi P, Paik JM, Henry A, Van Dongen C, Henry L. The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. Hepatology. 2023;77:1335-1347
2. Estes C, Razavi H, Loomba R, Younossi Z, Sanyal AJ. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology. 2018;67:123-133.
3. Sun HJ, Jiao B, Wang Y, Zhang YH, Chen G, Wang ZX, Zhao H, Xie Q, Song XH. Necroptosis contributes to non-alcoholic fatty liver disease pathoetiology with promising diagnostic and therapeutic functions. World J Gastroenterol 2024; 30(14): 1968-1981.
