Vai trò của axit mật trong bệnh gan do rượu mà hệ vi sinh vật đường ruột làm trung gian

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Bệnh gan do rượu ban đầu được đặc trưng bởi tình trạng gan nhiễm mỡ, sau đó có thể phát triển thành viêm gan do rượu, xơ hóa gan và xơ gan. Rượu có thể gây tổn thương cho nhiều cơ quan đích, đặc biệt là não, ruột và gan. Cần lưu ý rằng, uống rượu có thể làm thay đổi cấu trúc của hệ vi sinh vật đường ruột trước khi xuất hiện các bệnh về gan.

Là chất trung gian thiết yếu của mối liên hệ ruột-gan, axit mật điều chỉnh các con đường trao đổi chất cụ thể của vật chủ, điều chỉnh phản ứng viêm thông qua thụ thể được kích hoạt farnesoid và thụ thể axit mật kết hợp với protein G 1. Một số thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh tác dụng truyền tín hiệu của axit mật trong bối cảnh của bệnh gan. Các tác giả đưa ra giả thuyết về sự tồn tại của tam giác vi sinh vật đường ruột-axit mật-gan và khám phá các chiến lược điều trị tiềm năng cho các bệnh gan nhắm vào tam giác này.
Axit mật tham gia vào các phản ứng miễn dịch và viêm ở gan thông qua thụ thể 1 trên màng tế bào G thụ thể axit mật kết hợp với protein G và thụ thể farnesoid-X nội bào. Sự tương tác giữa hệ vi sinh vật đường ruột và axit mật có thể kiểm soát cân bằng nội môi miễn dịch của vật chủ cũng như ức chế tình trạng viêm gan.

Nhiều nghiên cứu trong những thập kỷ gần đây đã chỉ ra rằng, chức năng của acid mật vượt ra ngoài chức năng của “chất hoạt động bề mặt tiêu hóa”. Ở cấp độ vật chủ, có một mối quan hệ rõ ràng giữa tín hiệu axit mật và khả năng miễn dịch bẩm sinh trong gan, ruột. Nói cách khác, axit mật là nền tảng của trục miễn dịch giữa gan và hệ vi sinh vật đường ruột. Là một chất trung gian trong trục ruột-gan, axit mật có thể điều chỉnh phản ứng viêm, chuyển hóa vật chủ và miễn dịch bẩm sinh, là những mục tiêu điều trị hiệu quả trong bối cảnh các bệnh gan khác nhau. Điều này được thể hiện trong bảng sau:

Chữ viết tắt: NKT: Tế bào biệt tự nhiên T; BA: Axit mật; LCA: Axit lithocholic; TGR5: G-protein kết hợp với acid mật thụ thể 1; Treg: Điều chỉnh T; PKA: Protein kinase A; RORγ: Gamma thụ thể đơn đọc liên quan đến RAR;

Tuy nhiên, hầu hết các nghiên cứu đương đại về acid mật đều dựa trên mô hình chuột biến đổi gen, trong khi hệ thống miễn dịch, chuyển hóa axit mật và hệ vi sinh vật đường ruột của chuột rất khác so với người.

Bệnh gan do rượu ban đầu được đặc trưng bởi gan nhiễm mỡ, sau đó có thể phát triển thành viêm gan do rượu, xơ hóa gan và xơ gan. Rượu có thể gây tổn thương cho nhiều cơ quan đích, đặc biệt là não, ruột và gan. Cần lưu ý rằng, uống rượu có thể làm thay đổi cấu trúc của hệ vi sinh vật đường ruột trước khi xuất hiện các bệnh về gan. Tiếp tục uống rượu ở bệnh nhân xơ gan do rượu có thể làm trầm trọng thêm rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột, làm giảm sự phát hiện của vi khuẩn đường ruột trong phân và làm xấu đi chức năng của niêm mạc tá tràng và đại tràng.

Tiếp xúc với rượu mãn tính có liên quan đến rối loạn vi sinh vật đường ruột trong các mô hình tiền lâm sàng và ruột người cũng như cơ chế bệnh sinh của ALD. Các nghiên cứu trước đây cho thấy hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi ở bệnh nhân xơ gan do rượu, đặc trưng bởi sự gia tăng vi khuẩn sản xuất nội độc tố và giảm vi khuẩn đường ruột. Những thay đổi trong thành phần của hệ vi sinh vật đường ruột có thể làm thay đổi chức năng não và lạm dụng rượu cũng có thể ảnh hưởng đến trục não ruột. Điều này có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nghiện rượu và gây ra các rối loạn cảm xúc, cuối cùng, đẩy nhanh sự phát triển của bệnh não gan.

So với những người không mắc bệnh và không uống rượu, bệnh nhân xơ gan do rượu có hàm lượng nội độc tố cao hơn và rối loạn hệ vi sinh vật đường ruột tồi tệ hơn ngay cả sau khi ngừng uống rượu. Điều này chỉ ra rằng tổn thương do rượu gây ra đối với hệ vi sinh vật đường ruột vẫn tiếp tục ngay cả sau khi ngừng uống và tổn thương đó cũng mở rộng đến trục não ruột, dẫn đến suy giảm nhận thức.

4. Vai trò của yếu tố FXR trong ức chế viêm và bảo vệ hàng rào niêm mạc ruột

FXR điều hòa ngược yếu tố CYP7A1 là một enzym giới hạn tốc độ tổng hợp axit mật thông qua FGF15. Ở những con chuột được cho uống rượu trong thời gian dài, ethanol đã được chứng minh là vô hiệu hóa sự điều hòa tiêu cực của axit mật bằng CDCA liên hợp thông qua con đường FXR và làm tăng sự biểu hiện của protein CYP7A1 trong tế bào gan. Điều này cuối cùng dẫn đến sự gia tăng nồng độ axit mật trong huyết thanh và gan.

FXR có thể gây ra sự biểu hiện của các phân tử kháng khuẩn trong tế bào biểu mô ruột để ngăn ngừa tổn thương do rượu gây ra đối với các điểm nối chặt chẽ của ruột và tránh mất tính toàn vẹn của hàng rào ruột. Sử dụng fexaramine chủ vận FXR vào dạ dày gây giảm nồng độ alanin aminotransferase huyết thanh, IL-1B ở gan và protein yếu tố hoại tử khối u. Điều này là do FXR có thể làm tăng protein đối tác heterodimer nhỏ để ức chế tình trạng viêm ruột và bảo vệ tính toàn vẹn của hàng rào niêm mạc ruột. Phát hiện trên chỉ ra rằng, chất chủ vận FXR có thể điều chỉnh tiêu cực sự tổng hợp axit mật và làm giảm nồng độ axit mật trong huyết thanh, có thể làm giảm chứng nhiễm mỡ do rượu và viêm gan. Sử dụng thuốc kháng sinh cho những người nghiện rượu mãn tính được phát hiện để làm giảm bệnh gan do rượu. Điều này là do thuốc kháng sinh có thể tiêu diệt vi khuẩn đường ruột, làm giảm nồng độ axit mật và ức chế sự thủy phân của axit mật. Tuy nhiên nó chỉ có thể làm giảm độc tính của axit deoxycholic đối với tế bào gan và ổn định chức năng hàng rào ruột.

Tóm lại, những thay đổi liên quan đến rượu trong hệ vi sinh vật đường ruột cuối cùng có thể làm thay đổi thành phần axit mật. Các biện pháp can thiệp nhắm vào con đường tín hiệu acid mật-FXR-FGF15 để điều chỉnh sự tổng hợp CYP7A1 và chuyển hóa lipid có thể làm giảm sự xuất hiện của ALD ở chuột. Là một phân tử tín hiệu, axit mật có thể điều chỉnh các tương tác phức tạp giữa bệnh gan do rượu mà hệ vi sinh vật đường ruột làm trung gian thông qua trục ruột-gan-não. Do đó, FGF19 và fexaramine là những phương pháp tốt để điều trị ALD.

Tài liệu tham khảo:

Shao JW, Ge TT, Chen SZ, Wang G, Yang Q, Huang CH, Xu LC, Chen Z. Role of bile acids in liver diseases mediated by the gut microbiome. World J Gastroenterol 2021; 27(22): 3010-3021 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i22.3010]