Triển vọng mới trong chẩn đoán ung thư thực quản không xâm lấn bằng kiểm tra hơi thở

Bài viết được viết bởi ThS.BS Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa, Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Xét nghiệm “tiêu chuẩn vàng” hiện nay để phát hiện ung thư thực quản là hình ảnh nội soi và xác nhận bằng sinh thiết. Có một số rào cản đối với nội soi, đây được coi như một công cụ lâm sàng để theo dõi những bệnh nhân có nguy cơ cao bị ung thư thực quản, bao gồm chi phí, nhân sự được đầu tư cao và tính chất xâm lấn của thủ thuật. Bài viết dưới đây nêu bật những hiểu biết mới về sự phát triển và xác nhận lâm sàng của các dấu ấn sinh học tuần hoàn và hơi thở của ung thư thực quản.

1.Ý nghĩa chẩn đoán ung thư thực quản

Ung thư thực quản là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 6 trên toàn thế giới. Về mặt mô học, nó được phân thành 2 loại phụ, ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tuyến, mỗi loại có một nguồn gốc tế bào cụ thể, bệnh sinh và dịch tễ học.

Các kỹ thuật tiêu chuẩn vàng hiện nay để phát hiện và chẩn đoán ung thư thực quản là nội soi và sinh thiết là xâm lấn. Hơn nữa, do không có các triệu chứng ở giai đoạn bệnh sớm hơn, biểu hiện và chẩn đoán thường xảy ra muộn, dẫn đến tiên lượng xấu và tỷ lệ sống sót sau 5 năm thấp tới 15%.

Chẩn đoán sớm có liên quan đến tỷ lệ sống sót sau 5 năm cao hơn nhiều, và khi chỉ giới hạn trong bệnh niêm mạc, tỷ lệ sống sót cụ thể lên đến 98% được báo cáo. Cần có các phương pháp chẩn đoán tốt hơn để chuyển phần lớn các chẩn đoán sang giai đoạn sớm nhất và việc mở rộng khả năng tiếp cận với nội soi thông thường và sử dụng rộng rãi hơn trong bối cảnh sàng lọc không hiệu quả về mặt chi phí.

2. Các phương pháp chẩn đoán hiện nay của ung thư thực quản

Việc chẩn đoán ung thư thực quản và các tổn thương tiền ác tính của nó hiện chỉ giới hạn trong nội soi và phân tích sinh thiết sau đó. Nội soi là một thủ thuật chẩn đoán xâm lấn cao và tốn kém và là kỹ thuật chẩn đoán tiêu chuẩn vàng hiện nay đối với ung thư thực quản và các tổn thương tiền ung thư của nó.

Nội soi ánh sáng trắng tiêu chuẩn bị giới hạn trong phạm vi của nó, chỉ giới hạn trong việc xác định các bất thường vĩ mô có thể chỉ ra ung thư, chẳng hạn như nốt và vết loét, do đó không xác định được các tổn thương sớm có vẻ bình thường về mặt đại thể. Trong khi thực quản Barrett có thể nhìn thấy qua nội soi, thì việc loạn sản trong đoạn Barrett khó xác định hơn vì các tổn thương thường phẳng và khó phân biệt với biểu mô trụ không loạn sản xung quanh.

Phân loại loạn sản là chủ quan và các nghiên cứu cho thấy sự khác biệt giữa các loại loạn sản là rất khác nhau giữa các nhà bệnh lý học, dẫn đến chẩn đoán sai và đưa đến các thủ thuật can thiệp không cần thiết. Tương tự như vậy, các quy trình sinh thiết ngẫu nhiên dễ bị sai số lấy mẫu, làm tăng thêm khả năng chẩn đoán sai.

3. Các dấu ấn sinh học cấp thiết của ung thư thực quản

Các dấu ấn sinh học tối thiểu và không xâm lấn, chủ yếu trong máu và hơi thở, đại diện cho các ứng cử viên có khả năng nhất để tạo điều kiện phát hiện sớm ung thư thực quản.

Một số chỉ dấu sinh học ứng viên cho bệnh ung thư thực quản đã được đề xuất. Tuy nhiên, việc chuyển dịch chúng vào sử dụng lâm sàng rất chậm. Dấu ấn sinh học có thể được định nghĩa rộng rãi là các thông số có thể định lượng được giúp phân biệt các quá trình bình thường với bệnh lý với các ứng dụng để chẩn đoán, tiên lượng và điều chỉnh điều trị bệnh nhân.

Sự phát triển của các dấu ấn sinh học mạnh mẽ, xâm lấn tối thiểu, hiệu quả về chi phí cho ung thư sớm sẽ thay đổi các mô hình chẩn đoán, tiên lượng và giám sát hiện tại, đồng thời có thể mở ra khả năng sàng lọc dân số.

3.1 Dấu ấn sinh học trong máu

Các tự kháng thể đã thu hút sự hấp dẫn như là dấu hiệu huyết thanh học đối với ung thư thực quản, do tính ổn định và tồn tại của chúng trong các mẫu huyết thanh. Với những cải tiến trong công nghệ phát hiện kháng thể nâng cao giới hạn phát hiện, ngày càng có nhiều quan tâm đến công dụng của tự kháng thể như là dấu ấn sinh học chẩn đoán và tiên lượng cho ung thư thực quản.

Có lẽ được nghiên cứu toàn diện nhất là gen ức chế khối u, TP53. Sản phẩm protein của TP53 là một phosphoprotein hạt nhân và trong huyết tương người bình thường, protein TP53 và kháng thể chống p53 không có. Đột biến p53 có thể gây ra sự tích tụ của protein không có chức năng làm tăng độ ổn định và thời gian bán hủy dài hơn so với protein tự nhiên. Việc sản xuất anti-p53 sau đó đã được phát hiện trong mô, máu và các chất dịch cơ thể khác của một số loại ung thư, bao gồm cả ung thư thực quản. Một phân tích tổng hợp của Zhang và cộng sự tóm tắt giá trị chẩn đoán của anti-p53 đối với ung thư thực quản cho thấy bệnh nhân ung thư thực quản có nguy cơ dương tính với anti-p53 trong huyết tương cao hơn bảy lần so với nhóm chứng không ung thư. Tuy nhiên, mặc dù độ đặc hiệu cao, các tác giả báo cáo độ nhạy thấp, cho thấy ứng dụng lâm sàng hạn chế.

3.2 Vai trò của chuỗi miRNA

miRNA là RNA sợi đơn, không mã hóa có thể điều chỉnh sự biểu hiện của gen và protein. miRNA được biểu hiện nhiều ở dạng ổn định, với mức độ nhất quán cao giữa các cá thể trong nhiều loại dịch ngoại bào bao gồm huyết thanh và huyết tương, và đã thu hút sự chú ý như là dấu ấn sinh học cho bệnh ung thư và bệnh tật.

>>> Xét nghiệm chuỗi miRNA trong máu - dấu ấn sinh học mới trong chẩn đoán ung thư thực quản

Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo các miRNA tuần hoàn trong huyết tương / huyết thanh là dấu hiệu chẩn đoán và tiên lượng tiềm năng trong một số bệnh ung thư đường tiêu hóa - vảy thực quản, ung thư biểu mô tuyến thực quản, dạ dày và đại trực tràng. Mặc dù vẫn còn là một lĩnh vực nghiên cứu mới nổi, các phân tích tổng hợp gần đây đã làm nổi bật tiềm năng của các miRNA lưu hành trong việc phát hiện ung thư thực quản.

4. Vai trò của các dấu ấn sinh học từ hơi thở

Phân tích hơi thở thể hiện một phương thức hấp dẫn để phát hiện sớm ung thư, vì nó hoàn toàn không xâm lấn, tương đối rẻ so với các phương pháp thông thường và cung cấp kết quả nhanh chóng sau khi thu thập mẫu. Các hợp chất hữu cơ dễ bay hơi trong hơi thở (VOC) như là dấu ấn sinh học của bệnh tật đã được công nhận từ thời Hippocrates ở Hy Lạp cổ đại, người đã mô tả gan thai nhi và bào thai trong chuyên luận về mùi thơm hơi thở và bệnh tật.

Hiện nay người ta biết rằng một hơi thở của con người là một hỗn hợp khí phức tạp của hơn 2000 VOCs duy nhất, đại diện cho một kho chứa các dấu ấn sinh học ung thư tiềm năng. Các VOC trong hơi thở đã cho thấy công dụng lâm sàng như là dấu ấn sinh học có thể có đối với phổi, vú, tuyến tiền liệt, đại trực tràng, dạ dày và gần đây là ung thư thực quản.

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ankan trong hơi thở có liên quan đến ung thư, có lẽ là một sản phẩm sinh học của con đường stress oxy hóa. Breath ethane trước đây đã được nghiên cứu trong ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản giai đoạn cuối và ung thư biểu mô tuyến, không có sự khác biệt so với đối chứng khỏe mạnh.

Các công nghệ tiên tiến hơn đã được sử dụng để xác định đặc điểm của VOCs liên quan đến ung thư thực quản. Phân tích không gian đầu của nước tiểu có chất chứa trong dạ dày từ bệnh nhân ung thư thực quản bằng phương pháp khối phổ ống dòng ion đã chọn đã xác định được một số VOC được điều chỉnh khác biệt so với nhóm chứng khỏe mạnh. Tuy nhiên, không có nhóm VOCs chiếm ưu thế trong nhóm ung thư.

5. Test hơi thở - Phương tiện mới trong chẩn đoán ung thư thực quản

Nghiên cứu phân tích hơi thở đầu tiên để xác định VOC trong hơi thở trong ung thư thực quản đã xác định kiểu biểu hiện trội của phenol, với phenol, metyl phenol, ethyl phenol và axit hexanoic tăng đáng kể trong ung thư thực quản so với nhóm chứng khỏe mạnh. Trong nghiên cứu toàn diện nhất cho đến nay, Kumar và cộng sự đã điều tra VOCs trong hơi thở trong ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản, ung thư biểu mô tuyến thực quản, thực quản Barrett, tình trạng lành tính và ung thư biểu mô tuyến dạ dày, so với đối chứng khỏe mạnh. Tổng cộng 12 VOC, bao gồm phenol, aldehyde và axit béo được xác định là có khả năng phân biệt đối với ung thư thực quản và ung thư dạ dày so với đường tiêu hóa trên (GI) bình thường.

Ngoài ra, các tác giả nhận thấy hồ sơ VOC phân biệt ung thư thực quản với chuyển sản Barrett và với các tình trạng lành tính của đường tiêu hóa trên (bao gồm viêm thực quản, hẹp thực quản và nhiễm nấm Candida thực quản). Phát triển một mô hình dự đoán rủi ro, các tác giả đã báo cáo tám yếu tố dự báo quan trọng cho ung thư biểu mô tuyến: decanal, nonanal, phenol, ethyl phenol, metyl phenol, axit hexanoic, heptanal và axit butyric, với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 98% và 91,7% khi so sánh với đường tiêu hóa trên bình thường.

Hơn nữa, mô hình đã phân biệt chính xác ung thư biểu mô tuyến thực quản với các nhóm chứng không phải ung thư (tình trạng lành tính, chuyển sản Barrett và đường tiêu hóa trên bình thường), với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 87,5% và 82,9%. Điều thú vị là không có sự khác biệt về VOCs được phát hiện giữa ung thư giai đoạn đầu và giai đoạn cuối, hoặc giữa kích thước khối u và nồng độ VOCs.

6. Vai trò của phép đo khối phổ - Phản ứng chuyển proton

Phép đo khối phổ - phản ứng chuyển proton gần đây đã được sử dụng để xác định VOC trong hơi thở trong một nghiên cứu nhỏ trên bệnh nhân ung thư thực quản Trung Quốc.

>>> Vai trò của phép đo khối phổ-phản ứng chuyển proton trong chẩn đoán ung thư thực quản (Phần 1)

>>> Vai trò của phép đo khối phổ-phản ứng chuyển proton trong chẩn đoán ung thư thực quản (Phần 2)

Mặc dù nghiên cứu không phân biệt giữa ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản và ung thư biểu mô tuyến thực quản, các tác giả đã báo cáo 20 đỉnh ion trong khối phổ đầy đủ khác biệt đáng kể ở bệnh nhân ung thư so với nhóm chứng khỏe mạnh. Sử dụng phân tích phân biệt từng bước, các tác giả đã xác định được 7 ion có khả năng phân biệt cao đối với ung thư thực quản.

Ngược lại, với nghiên cứu của Kumar và cộng sự các tác giả cũng gợi ý rằng mô hình dự đoán của họ phân biệt được ung thư giai đoạn sớm và giai đoạn cuối. Tuy nhiên, những diễn giải này nên được cân đối cẩn thận với số lượng nhỏ người tham gia được sử dụng trong nghiên cứu.

7. Kết luận

Những tiến bộ gần đây đã được thực hiện trong việc phát triển và xác nhận các dấu ấn sinh học không xâm lấn và tối thiểu mới cho bệnh ung thư thực quản. Mặc dù một số dấu hiệu huyết thanh học mới đã được nghiên cứu, nhưng chúng vẫn chưa được chuyển sang sử dụng là các công cụ trong thực hành lâm sàng.

Lĩnh vực phân tích hơi thở và khí mới phát triển gần đây để phát hiện ung thư đại diện cho một cách tiếp cận hoàn toàn không xâm lấn để phát hiện sớm và liên tục sàng lọc những người có nguy cơ.

Với những cải tiến về độ nhạy của công nghệ phát hiện VOC, rất có thể nhóm các dấu hiệu sinh học về hơi thở và mùi có thể sẽ tăng lên đáng kể. Mặc dù có tương đối ít nghiên cứu điều tra các dấu ấn sinh học về hơi thở trong ung thư thực quản, nhưng các mô hình dự đoán ban đầu đã cho thấy một số hứa hẹn. Tiến tới trong lĩnh vực đang phát triển nhanh chóng này, điều quan trọng là phải sử dụng các phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn để thu thập mẫu hơi thở, để giảm thiểu sự không đồng nhất trong nghiên cứu. Hơn nữa, với rất ít bằng chứng chứng minh nguồn gốc sinh học của VOC.

Hiện nay, khám sàng lọc ung thư đường tiêu hoá là biện pháp khoa học và hiệu quả để phát hiện sớm ung thư đường tiêu hóa (ung thư thực quản, ung thư dạ dày, ung thư đại tràng) và đưa ra phác đồ điều trị tốt. Hiện tại, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec có Gói sàng lọc ung thư thực quản, dạ dày (thực quản - dạ dày - đại tràng) kết hợp khám lâm sàng và cận lâm sàng để đem lại kết quả chính xác nhất có thể.

Gói tầm soát và phát hiện sớm ung thư dạ dày bao gồm:

• Khám Chuyên khoa Nội tiêu hóa (có hẹn).
• Nội soi thực quản, dạ dày, tá tràng (với máy NBI, có gây mê)
• Nội soi dạ dày có gây mê (thuốc)
• Nội soi dạ dày có gây mê (VTTH)
• Xét nghiệm mô bệnh học thường quy cố định, chuyển, đúc, cắt, nhuộm...các bệnh phẩm sinh thiết

Tài liệu tham khảo:

1. Pakzad R, Mohammadian-Hafshejani A, Khosravi B, Soltani S, Pakzad I, Mohammadian M, Salehiniya H, Momenimovahed Z. The incidence and mortality of esophageal cancer and their relationship to development in Asia. Ann Transl Med. 2016;4:29. [PubMed] [DOI]
2. Bystricky B, Okines AF, Cunningham D. Optimal therapeutic strategies for resectable oesophageal or oesophagogastric junction cancer. Drugs. 2011;71:541-555. [PubMed] [DOI]
3. Bandla S, Pennathur A, Luketich JD, Beer DG, Lin L, Bass AJ, Godfrey TE, Litle VR. Comparative genomics of esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Ann Thorac Surg. 2012;93:1101-1106. [PubMed] [DOI]
4. Bird-Lieberman EL, Fitzgerald RC. Early diagnosis of oesophageal cancer. Br J Cancer. 2009;101:1-6. [PubMed] [DOI]
5. Yentz S, Wang TD. Molecular imaging for guiding oncologic prognosis and therapy in esophageal adenocarcinoma. Hosp Pract (1995). 2011;39:97-106. [PubMed] [DOI]
6. Jankowski J, Barr H, Wang K, Delaney B. Diagnosis and management of Barrett’s oesophagus. BMJ. 2010;341:c4551. [PubMed] [DOI]
7. Roger Yazbeck, Simone E Jaenisch, David I Watson. From blood to breath: New horizons for esophageal cancer biomarkers, World J Gastroenterol. Dec 14, 2016; 22(46): 10077-10083