Nhiễm trùng Helicobacter pylori ( H. pylori ) và các bệnh liên quan (ung thư dạ dày, loét dạ dày tá tràng, viêm teo dạ dày mạn tính/loạn sản ruột, chứng khó tiêu, v.v. ) là những vấn đề sức khỏe toàn cầu quan trọng.
Bài viết được viết bởi ThS. BS Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.
Tại các phòng khám, nhiều bệnh nhân cần liệu pháp diệt trừ nhiễm trùng H. pylori để phòng ngừa và điều trị hiệu quả. Việc diệt trừ nhiễm trùng H. pylori ngày càng trở nên khó khăn hơn do tình trạng kháng thuốc kháng sinh ngày càng tăng, chẳng hạn như clarithromycin, levofloxacin, v.v. Sự đồng thuận toàn cầu của các chuyên gia trong chẩn đoán và điều trị nhiễm trùng H. pylori thường khuyến nghị liệu pháp bốn thuốc bismuth cổ điển (BQT) để diệt trừ, tức là thuốc ức chế bơm proton, tetracycline, metronidazole liều đầy đủ và bismuth. Tuy nhiên, phác đồ này cho thấy tỷ lệ phản ứng có hại cao và cách sử dụng tương đối phức tạp.
Minocycline là thuốc gì?
Minocycline, là một tetracycline bán tổng hợp, hiện đang được sử dụng nổi bật trong điều trị lâm sàng các bệnh như mụn trứng cá, bệnh lây truyền qua đường tình dục và các bệnh nhiễm trùng đường hô hấp đặc biệt. So với tetracycline, minocycline đã chứng minh hoạt tính diệt khuẩn tốt hơn đối với các vi khuẩn khác. Năm 2002, các học giả đã cố gắng sử dụng phác đồ có chứa minocycline để diệt trừ nhiễm trùng H. pylori. Kể từ đó, các nghiên cứu cơ bản và lâm sàng đã liên tiếp điều tra hiệu quả, độ an toàn, khả năng tuân thủ và khả năng kháng thuốc của các phác đồ có chứa minocycline khác nhau ở những bệnh nhân chưa từng điều trị hoặc đã điều trị lại nhiễm trùng H. pylori. Nhìn chung, các nghiên cứu này đã chứng minh rằng minocycline thể hiện tiềm năng và hiệu quả tốt trong việc diệt trừ nhiễm trùng H. pylori và là một phương pháp thay thế rất hứa hẹn trong những trường hợp khó có được tetracycline.
Cơ chế diệt khuẩn của minocycline
Chlortetracycline, hợp chất tetracycline đầu tiên, được giới thiệu vào những năm 1950. Ngay sau đó, Duggar và cộng sự đã phân tích đột biến của chlortetracycline trong Staphylococcus aureus và phát hiện ra demeclocycline, một tiền chất, được khử thêm và chuyển thành minocycline. Minocycline là một dẫn xuất tetracycline có cơ chế hoạt động tương tự như tetracycline. Nó xâm nhập vào vi khuẩn chủ yếu thông qua kênh protein màng ngoài và liên kết đặc hiệu với vị trí A của nhóm aminoacyl tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn, do đó ngăn chặn sự liên kết aminoacyl-tRNA tại vị trí này, ngăn ngừa sự kéo dài chuỗi peptide và tổng hợp protein của vi khuẩn, và đóng vai trò diệt khuẩn. Ái lực giữa minocycline và ribosome cao hơn 20 lần và hiệu quả ức chế dịch mã trong ống nghiệm cao hơn 2-7 lần so với tetracycline. Do đó, minocycline đã chứng minh tác dụng diệt khuẩn tốt hơn và mạnh hơn. Minocycline có phổ kháng khuẩn rộng bao gồm cầu khuẩn Gram dương, trực khuẩn Gram âm và cầu khuẩn, cũng như các tác nhân gây bệnh không điển hình.
Sơ đồ cơ chế hoạt động của minocycline. Các axit amin và tRNA được liên kết với nhau bởi aminoacyl-tRNA synthetase để tạo ra các Aminoacyl-tRNA đặc hiệu. Các ribosome trên phức hợp ribosome sau đó đọc mã theo hướng 5'-3' của mRNA trong khi liên kết các axit amin khác nhau được vận chuyển bởi aminoacyl-tRNA theo hướng dẫn của trình tự mã hóa mRNA cho quá trình tổng hợp protein. Khi minocycline xâm nhập vào vi khuẩn, nó liên kết đặc hiệu với vị trí A của nhóm aminoacyl tiểu đơn vị 30S của ribosome vi khuẩn, do đó ngăn chặn sự liên kết aminoacyl-tRNA tại vị trí này, ngăn cản sự kéo dài chuỗi peptide và tổng hợp protein của vi khuẩn, và phát huy tác dụng diệt khuẩn. AA: Axit amin.
Dược lực học và dược động học của minocycline
Minocycline có thời gian bán hủy trong huyết thanh dài hơn tetracycline lên đến 12-18 giờ và có thể đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 2-3 giờ sau khi uống. Minocycline chỉ được dùng một hoặc hai lần mỗi ngày và không được dùng thường xuyên như tetracycline, điều này giúp cải thiện sự tuân thủ điều trị. So với tetracycline, minocycline không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và có tỷ lệ hấp thu cao, giúp đạt được khả dụng sinh học tốt hơn. Minocycline thể hiện khả năng hòa tan trong lipid và tính thấm mô tốt hơn so với các tetracycline khác, có lợi cho việc cải thiện sự phân bố và nồng độ thuốc trong các mô. Minocycline được hấp thu gần như hoàn toàn ở tá tràng và hỗng tràng (95% -100%), phân bố rộng rãi trong dịch cơ thể, mật và các mô, và chủ yếu được bài tiết qua phân (20% -34%) và thận (5% -15%).
Kháng thuốc minocycline
Năm 2009, Horiki và cộng sự đã thảo luận về tỷ lệ kháng thuốc kháng sinh của chủng H. pylori ( n = 3521) trong một cuộc điều tra tại Nhật Bản từ năm 1996 đến năm 2008 và họ đã tiết lộ tỷ lệ kháng thuốc chính rất thấp của minocycline. Nhiều thử nghiệm có đối chứng ngẫu nhiên (RCT), đã thảo luận về tình trạng kháng thuốc của minocycline ở một số quóc gia. Kết quả chỉ ra tỷ lệ kháng thuốc thấp của minocycline (khoảng 0,7% -8,2%), tương tự như tỷ lệ kháng thuốc của tetracycline trong cùng kỳ. Một nghiên cứu ở Nhật Bản đã đánh giá hoạt động kháng khuẩn, tức là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của minocycline đối với chủng H. pylori kháng clarithromycin và cho thấy MIC50 và MIC90 là 0,5 μg/mL, tương tự như tetracycline (1 μg/mL), cho thấy minocycline, tương tự như tetracycline, có hoạt động kháng khuẩn nhạy cảm đáng kể đối với chủng H. pylori. Hơn nữa, Murakami và cộng sự đã kết luận kết quả tương tự. Nghiên cứu chuyên sâu về khả năng kháng kháng sinh cho thấy đột biến kháng tetracycline đã được phát hiện ở vòng gốc của xoắn ốc thứ 31 của rRNA 16S của chủng H. pylori , với đột biến ba A965U/G966U/A967C, mang lại khả năng kháng tetracycline ở mức độ cao cũng như tăng MIC đối với minocycline
Hiệu quả của minocycline
Liệu pháp bốn thuốc bismuth cổ điển cổ điển đã được khuyến nghị để diệt trừ nhiễm trùng H. pylori bởi nhiều sự đồng thuận hoặc hướng dẫn của chuyên gia trên toàn cầu. Tuy nhiên, khó khăn trong việc có được tetracycline trên lâm sàng ở nhiều quốc gia và khu vực đã hạn chế rất nhiều ứng dụng rộng rãi của nó. Trong những năm gần đây, các nghiên cứu tập trung vào việc sử dụng minocycline để thay thế tetracycline để diệt trừ nhiễm trùng H. pylori. Các kết quả sơ bộ đã chỉ ra hiệu quả diệt trừ tốt, an toàn và tuân thủ.
Điều này đã cung cấp nhiều lựa chọn thuốc hơn cho điều trị lâm sàng và đã trở thành một trong những điểm nóng và mối quan tâm trong nghiên cứu hiện tại. So với tetracycline, minocycline có những đặc điểm và lợi thế riêng biệt trong việc diệt trừ nhiễm trùng H. pylori . Đặc biệt, thời gian bán hủy dài hơn và dùng một hoặc hai lần một ngày có lợi cho việc cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân. Tỷ lệ hấp thụ cao hơn, độ hòa tan trong lipid tốt hơn và ít tương tác với thức ăn hơn có lợi cho khả dụng sinh học tốt hơn. Hơn nữa, minocycline đã chứng minh được tính khả dụng lâm sàng, tác dụng diệt khuẩn và độ an toàn tốt hơn trong các nghiên cứu trên các loại vi khuẩn khác
Cách phối hợp minocycline
Hiện nay, các phác đồ diệt trừ có chứa minocycline chủ yếu ở dạng phối hợp bốn thuốc, tức là phối hợp thuốc ức chế axit dạ dày, thuốc bismuth, minocycline và một loại kháng sinh khác. Các tác giả đã phát hiện thông qua phân tích tổng hợp một nhánh rằng phác đồ có chứa minocycline cho thấy hiệu quả diệt trừ tổng thể tốt, đạt tỷ lệ diệt trừ là 82,3% (95% CI: 79,7%-85,1%) trong phân tích ITT và 90,0% (95% CI: 87,7%-92,4%) trong phân tích PP. Phối hợp nitroimidazole là phối hợp phổ biến nhất trong số các phối hợp kháng sinh, tiếp theo là phối hợp amoxicillin.
Hơn nữa, phối hợp với các kháng sinh khác tương đối ít. Tất cả các phối hợp kháng sinh đều cho thấy hiệu quả diệt trừ tốt. Hơn nữa, các phác đồ có chứa minocycline cho thấy hiệu quả diệt trừ đáng kể ở cả bệnh nhân chưa điều trị và bệnh nhân đã điều trị lại. Hơn nữa, chúng tôi đã so sánh sự khác biệt về hiệu quả diệt trừ giữa các phác đồ có chứa minocycline và các phác đồ diệt trừ khác thông qua phân tích tổng hợp. Kết quả cho thấy các phác đồ có chứa minocycline hoặc các phác đồ có chứa minocycline và metronidazole không khác biệt đáng kể so với các phác đồ diệt trừ thường dùng khác (bao gồm cả BQT cổ điển). Các phân tích này chỉ ra mạnh mẽ rằng minocycline có thể được áp dụng để diệt trừ nhiễm trùng H. pylori và được sử dụng như một phương pháp thay thế tốt, đặc biệt là khi tetracycline khó kiếm.
Tác dụng phụ của minocycline
Kết quả phân tích gộp cho thấy tính an toàn tổng thể tương đối tốt của các phác đồ có chứa minocycline, với tỷ lệ phản ứng có hại là 36,5% (95% CI: 31,5%-42,2%). Mặc dù tỷ lệ phản ứng có hại tương đối cao về mặt số liệu, nhưng kết quả của phân tích tổng hợp này cho thấy các phác đồ có chứa minocycline tương tự như các phác đồ diệt trừ thường dùng khác về mặt an toàn ( P = 0,63). Ngoài ra, RCT do Suo và cộng sự thực hiện cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ phản ứng có hại giữa phác đồ có chứa minocycline và phác đồ BQT cổ điển (kết hợp tetracycline và metronidazole) (34% so với 41,1%, P = 0,18). Các phản ứng có hại phổ biến là nhẹ đến trung bình và các trường hợp không dung nạp rất hiếm.
Các loại phản ứng có hại tương tự như các phác đồ khác. Tuy nhiên, những bệnh nhân dùng phác đồ có chứa minocycline có nhiều khả năng bị chóng mặt hơn (RR = 2,44, 95%CI: 1,89-3,15, P = 0,34), điều này có thể liên quan đến phản ứng tiền đình có thể hồi phục của minocycline. Ù tai, mất điều hòa, buồn nôn, nôn, v.v. , có thể đi kèm với phản ứng như vậy. Minocycline thể hiện tính ưa mỡ mạnh và có nhiều khả năng đi qua hàng rào máu não hơn các tetracycline khác, do đó gây mất ổn định vòng axit giám sát γ-aminobutyric ở cung tiểu não và dẫn đến rối loạn chức năng tiền đình. Phản ứng có hại này thường xảy ra trong quá trình dùng thuốc ban đầu và hầu hết bệnh nhân hồi phục sau 24-48 giờ sau khi ngừng thuốc. Ngoài ra, các phác đồ có chứa minocycline thể hiện sự tuân thủ tổng thể tốt (chủ yếu > 90%), tương tự như các phác đồ thường dùng khác.
Kết luận
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả, tính an toàn và sự tuân thủ thỏa đáng của các phác đồ có chứa minocycline trong việc diệt trừ nhiễm trùng H. pylori. So với tetracycline, minocycline cho thấy khả năng kháng thuốc thấp và các đặc điểm và lợi thế chuyển hóa thuốc độc đáo, nhưng một số bệnh nhân có thể bị chóng mặt do rối loạn tiền đình. Minocycline có thể được áp dụng vào thực hành lâm sàng như một loại thuốc diệt trừ nhiễm trùng H. pylori và được sử dụng như một phương pháp thay thế, đặc biệt là khi tetracycline khó kiếm, nhưng cần nhiều nghiên cứu hơn nữa để xác nhận thêm hiệu quả của nó.
Tài liệu tham khảo
1. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T, Gisbert JP, Liou JM, Schulz C, Gasbarrini A, Hunt RH, Leja M, O'Morain C, Rugge M, Suerbaum S, Tilg H, Sugano K, El-Omar EM; European Helicobacter and Microbiota Study group. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut. 2022;.
2. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, Haruma K, Asaka M, Uemura N, Malfertheiner P; faculty members of Kyoto Global Consensus Conference. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64:1353-1367.
3. Zhou K, Li CL, Zhang H, Suo BJ, Zhang YX, Ren XL, Wang YX, Mi CM, Ma LL, Zhou LY, Tian XL, Song ZQ. Minocycline in the eradication of Helicobacter pylori infection: A systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2024; 30(17): 2354
