Bài viết bởi Bác sĩ Vũ Duy Dũng - Khoa Nội tổng hợp - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City
Chỉ khoảng 30% động kinh là mắc phải, và phần còn lại 70% có khả năng gây ra do một hoặc nhiều yếu tố gen. Các gen động kinh đi theo một mô hình phức tạp, và hầu hết các động kinh được xác định do gen sẽ có một nền đa gen với nhiều gen cảm biến góp phần gây bệnh. Công nghệ giải trình tự thế hệ mới đã cách mạng hóa sự khám phá gen trong động kinh và nhiều bệnh khác.
1. Nguyên nhân gen của động kinh
Lai so sánh bộ gen là xét nghiệm đặc thù đầu tiên cho bệnh nhân biểu hiện động kinh và chậm phát triển, thiểu năng trí tuệ, và/hoặc các đặc điểm dị hình. Ở bệnh nhân động kinh toàn bộ và thiểu năng trí tuệ do gen, lai bộ gen có thể phát hiện một biến thể số lượng bản sao trong 28% trường hợp. Các biến thể về số lượng bản sao đã được xác định trong khoảng 1% động kinh toàn bộ tự phát. Biến thể kiểu gen và kiểu hình gặp ở hầu hết các bệnh động kinh do gen, và xét nghiệm đơn gen đã được thay thế rộng rãi bằng các bảng gen và giải trình tự toàn bộ exon. Các bảng gen hoặc được nhắm đến vì một kiểu hình cụ thể, chẳng hạn, một động kinh giật cơ tiến triển, hoặc đưa ra một bảng gen động kinh đầy đủ. Giải trình tự toàn bộ exon và giải trình tự toàn bộ gen thường được thực hiện trong một cơ sở phòng khám gen và một chương trình nghiên cứu với khả năng tiếp cận sự tư vấn về gen và khả năng phân tích và làm sáng tỏ các biến thể chưa được biết.
Hội chứng Dravet là bệnh não động kinh được biết rõ nhất với một biểu hiện lâm sàng riêng biệt đi kèm với một biến thể bệnh lý trong gen SCN1A ở 80% bệnh nhân. Hội chứng Dravet thường biểu hiện với các cơn động kinh sốt kéo dài, xuất hiện sớm, thường được gây ra bởi tăng thân nhiệt nhẹ. Các cơn động kinh tăng trương lực-co giật toàn bộ, tăng trương lực, và co giật nửa người là hay gặp nhất. Các cơn động kinh giật cơ xuất hiện muộn trong quá trình bệnh. Các bệnh nhân thường có suy giảm nhận thức, thất điều, thoái triển tâm thần vận động và hành vi kiểu rối loạn tăng động giảm chú ý. Tuy nhiên, độ thấm thay đổi của gen và mức độ nặng trên kiểu hình làm cho các biểu hiện lâm sàng trở thành một thách thức. Có điều thú vị là, 10% các gia đình có động kinh toàn bộ với các cơn động kinh sốt plus (GEFS)+ là dương tính với SCN1A, và các thành viên gia đình có nguy cơ biểu hiện bệnh động kinh nặng hơn, ví dụ như các cơn động kinh giật cơ-mất đứng hoặc hội chứng Dravet. Có nhiều gen khác đã được báo cáo gây ra các rối loạn giống hội chứng Dravet, bao gồm SCN2A, SCN8A, SCN9A, SCN1B, PCDH19, GABRA1, GABRG2, STXBP1, HCN1, CHD2, và KCNA2, cần xét nghiệm bảng gen hoặc giải trình tự toàn bộ exon. Các bệnh não động kinh khác ngoài hội chứng Dravet thì có kèm theo các đột biến trong các gen CDKL5, STXBP1, SCN2A, SCN8A, KCNQ2; hầu hết là các đột biến mới (đột biến gen de novo). Di truyền gen lặn hoặc ty thể hoặc phức tạp hơn là hiếm gặp, trong đó có bệnh não PCDH19 liên kết nhiễm sắc thể X ở các con gái của người nam giới khỏe mạnh mang gen bệnh.
Xem thêm >> Các ứng dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới hiệu năng cao (NGS)
Các bác sĩ lâm sàng thần kinh cần phải quen thuộc với một nhóm nhỏ các động kinh do gen mà biểu hiện với kiểu hình lâm sàng có phần riêng biệt và nếu trên lâm sàng có chỉ định có thể xét nghiệm với các bảng gen hiện có trên thị trường. Các động kinh do gen đáng chú ý bao gồm các động kinh cục bộ gen trội nhiễm sắc thể thường:
- Động kinh thùy thái dương gen trội nhiễm sắc thể thường
- Động kinh thùy trán về đêm gen trội nhiễm sắc thể thường
- Động kinh cục bộ gia đình với ổ động kinh biến đổi
Động kinh thùy thái dương gen trội nhiễm sắc thể thường liên quan đến các đột biến trong gen LGI1 (30%) và RELN và có một độ thấm từ 55% đến 78%. Bệnh nhân biểu hiện các tiền triệu thính giác rõ rệt hoặc thất ngôn cảm nhận có thể tiến triển thành các cơn động kinh tăng trương lực-co giật. Khởi phát thường ở tuổi thanh thiếu niên hoặc giai đoạn đầu tuổi trưởng thành, và các bệnh nhân điển hình sẽ có trí tuệ bình thường và đáp ứng tốt với thuốc chống động kinh. Động kinh thùy trán về đêm gen trội nhiễm sắc thể thường liên quan đến các đột biến của receptor acetylcholine nicotinic của neuron, gặp ở 20% bệnh nhân mắc bệnh này. Một thể nặng hơn với thiểu năng trí tuệ liên quan đến đột biến KCNT1. Độ thấm khoảng 70% và các cơn động kinh thường biểu hiện ở trẻ nhỏ đến thanh niên, đặc trưng bằng các chùm các cơn động kinh về đêm, có thể là tăng trương lực, loạn trương lực, hoặc tăng động, với 70% có tiền triệu không đặc hiệu trước cơn. Chẩn đoán là lâm sàng, và EEG thường mơ hồ hoặc bình thường. Các bệnh nhân đáp ứng tốt với carbamazepine và zonisamide, nhưng 30% là kháng thuốc. Động kinh cục bộ gia đình với ổ động kinh biến đổi liên quan đến các đột biến trong các gen DEPDC5, NPRL2, và NPRL3, tất cả các thành phần của phức hợp GATOR (hoạt tính protein hướng Rag hoạt hóa bởi guanosine triphosphatase [GTPase]), giải thích cho ít nhất 10% các động kinh thùy trán gia đình. Các bệnh nhân biểu hiện ổ động kinh biến đổi và một độ thấm từ 50% đến 80%. Khởi phát từ 1 tháng tuổi đến 51 tuổi với độ tuổi trung bình là 12. Các giai đoạn thuyên giảm kéo dài trong những năm tháng thiếu niên/trưởng thành đã được ghi nhận.
Cần phải nắm vững các hội chứng thiếu chất vận chuyển glucose typ 1 (GLUT1) liên quan đến đột biến gen SLC2A1 vì nó có đáp ứng tuyệt vời với điều trị bằng điều chỉnh chế độ ăn và phát hiện mới đây về các biến thể khởi phát muộn và nhẹ hơn. Biểu hiện điển hình là trong những tháng đầu đời. Trẻ thường biểu hiện với các chùm cơn động kinh và trạng thái động kinh trong lúc đói (ví dụ, trước bữa ăn sáng). Các triệu chứng kèm theo thường là chậm phát triển tâm thần vận động nặng, loạn trương lực, thất điều, và tật đầu nhỏ mắc phải. Hội chứng có thể biểu hiện như động kinh cơn vắng khởi phát sớm và động kinh giật cơ-mất đứng. Một gợi ý chẩn đoán là nồng độ glucose dịch não tủy thấp khi đói. Bệnh có đáp ứng tuyệt vời với chế độ ăn sinh ceton.
Lạc chỗ dạng nốt quanh não thất liên quan đến một đột biến filamin A là quan trọng để nhận ra vì liên quan đến tư vấn trước sinh trong bệnh gen trội nhiễm sắc thể X này. Nó ảnh hưởng đến các bệnh nhân nữ mà thường có trí tuệ bình thường và biểu hiện các cơn động kinh trong gần 90% trường hợp. Bốn mươi chín phần trăm các ca lạc chỗ dạng nốt quanh não thất hai bên kinh điển có liên quan đến các đột biến filament A liên kết nhiễm sắc thể X, gây chết chu sinh ở những trẻ nam mang bệnh. Hậu quả, một nửa số con trai tử vong, còn một nửa số con gái mang bệnh.
Hiểu biết về nguyên nhân gen của một cá thể mắc động kinh sẽ có nhiều tác động tới lâm sàng. Một chẩn đoán gen sẽ kết thúc quá trình chẩn đoán và có thể tránh làm các xét nghiệm không cần thiết hoặc dẫn tới sàng lọc quan trọng cho các ung thư hoặc biến chứng đã biết. Có khía cạnh về di truyền cho một số động kinh do gen, ảnh hưởng đến tiên lượng và tư vấn cho bệnh nhân. Các bệnh ty thể biểu hiện với động kinh có thể không được nhận ra cho đến khi trưởng thành và chẩn đoán có tác động trực tiếp đến điều trị và tư vấn cho bệnh nhân và các thành viên gia đình bệnh nhân.
Phát hiện ra một bất thường gen cụ thể cũng có thể mở ra cánh cửa cho y học chính xác. Một bất thường gen có thể không chỉ gây ra bệnh mà còn đi kèm với một cơ chế cụ thể dẫn tới các cơn động kinh có thể đáp ứng với điều trị đặc hiệu. Hội chứng Dravet liên quan SCN1A đáp ứng tốt với các thuốc như clobazam và valproate và có thể nặng lên với các thuốc chẹn kênh natri, trái lại hội chứng Dravet liên quan SCN8A có thể có lợi từ các thuốc chẹn kênh natri và hội chứng Dravet liên quan PCDH19 có thể đáp ứng tốt với các steroid. Các con đường tín hiệu đích của rapamycin ở động vật có vú (mTOR) ảnh hưởng đến sự điều hòa sinh sản và phát triển tế bào. Các đột biến trong con đường mTOR có thể dẫn đến một phổ rộng các dị dạng phát triển vỏ não từ loạn sản vỏ não cục bộ đến phì đại bán cầu não và phì đại não, hoặc có thể gây ra các bệnh đa cơ quan như xơ cứng củ hay các hội chứng u mô thừa bao gồm bệnh Cowden và Lhermitte-Duclos. Một số gen điều hòa mTOR, DEPDC5, MTOR, NPRL3, PI3KCA, và PTEN, có liên quan đến phì đại bán cầu đại não và loạn sản vỏ não cục bộ gây tổn thương và không gây tổn thương và có thể biểu hiện như các đột biến tế bào mầm hoặc đột biến tế bào sinh dưỡng trong não. Trong đa ối, phì đại não, và hội chứng động kinh triệu chứng (PMSE), một rối loạn gen lặn nhiễm sắc thể thường liên quan đến các đột biến trong gen STRADA, điều trị bằng rapamycin ức chế mTOR dự phòng được biến cố xuất hiện các cơn động kinh. Trong xơ cứng củ, kiểm soát cơn động kinh với everolimus, một chất ức chế mTOR tổng hợp nhân tạo, có hiệu quả biến đổi hơn, gợi ý rằng điều trị trước khi khởi phát cơn động kinh có thể là quyết định để dự phòng bệnh động kinh.
Các bác sĩ điều trị bệnh nhân động kinh thường được hỏi về nguy cơ di truyền động kinh. Nếu không có tiền sử gia đình hoặc bằng chứng của một hội chứng gen cụ thể, nguy cơ động kinh cho quần thể chung ước tính khoảng 1%; cho một đứa trẻ của một người mẹ bị động kinh, 2.8% đến 8.7%; cho một đứa trẻ của một người bố bị động kinh, 1.0% đến 3.6%. Nó tăng lên nếu động kinh của bố mẹ khởi đầu trước tuổi 20. Tư vấn về gen cho một hội chứng động kinh cụ thể có thể đơn giản ở bệnh nhân có một hội chứng thấm 100% nhưng sẽ phức tạp trong các tình huống thấm không hoàn toàn và các đột biến mới (de novo) (ví dụ, hội chứng Dravet) và cần được tiến hành với sự trợ giúp của một nhà tư vấn về gen.
2. Các bệnh đi kèm
Động kinh biểu hiện một mối quan hệ hai chiều với các bệnh lý thần kinh (ví dụ, đột quỵ, migraine, sa sút trí tuệ, chấn thương sọ não) và tâm thần (ví dụ, trầm cảm và lo âu) đi kèm. Nhiều bệnh, bao gồm trầm cảm, lo âu, sa sút trí tuệ, migraine, bệnh tim, loét dạ dày, và viêm khớp, gặp tới 8 lần nhiều hơn ở người mắc động kinh so với quần thể chung. Lưu hành các bệnh đi kèm cũng gặp thậm chí ở những bệnh nhân không còn cơn động kinh, và những bệnh nhân động kinh bất hoạt vẫn có nguy cơ tử vong ở độ tuổi trẻ, gợi ý về một thành phần mang tính hệ thống có liên quan trong nguyên nhân động kinh. Để có thể hiểu đầy đủ về nguyên nhân của động kinh, các bệnh đi kèm và sự dễ tổn thương mang tính hệ thống cần được lưu ý và điều trị hợp lý.
3. Kết luận
Đánh giá nguyên nhân động kinh đã thay đổi đáng chú ý trong thập kỷ qua. Có một tầm quan trọng lớn hơn khi phân biệt các cơn động kinh triệu chứng cấp tính có yếu tố gây cơn (cần điều trị bệnh nền) với một cơn động kinh không có yếu tố gây cơn, cái có thể đã là bệnh động kinh. Có sự chấp nhận và sự sáng tỏ ngày càng lớn của thuật ngữ bệnh động kinh (epilepsy) như là nguyên nhân hay gặp nhất của các cơn động kinh tái diễn. Phân loại mới của động kinh không dừng lại ở việc nhận ra các hội chứng động kinh cụ thể mà còn hướng đến nhận ra nguyên nhân nền. Điều này có thể dẫn đến việc sớm tìm ra các ứng viên cho phẫu thuật, một hiểu biết tốt hơn về nhiều bệnh não động kinh, và theo thời gian, các phương pháp điều trị nội khoa đầy hứa hẹn nhằm vào cơ chế nền gây bệnh.
Nguồn:
Stephan US. Evaluation of Seizure Etiology From Routine Testing to Genetic Evaluation. Continuum (Minneap Minn) 2019;25(2, Epilepsy):322–342
Mời bạn theo dõi loạt bài viết về “Đánh giá nguyên nhân động kinh từ các xét nghiệm thường quy đến xét nghiệm gen” của Bác sĩ Vũ Duy Dũng bao gồm:
