Vai trò và sự liên quan của gene HOXB13 ở bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt

Ung thư tuyến tiền liệt là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất và là nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư nam giới ở Mỹ. Các nhà khoa học đã phát hiện các đột biến gen HOXB13 dòng mầm trong một nhóm các bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt đã làm sáng tỏ thêm căn nguyên của khối u tuyến tiền liệt và phát triển các phương thức điều trị mới để chống lại khối u.

Các protein HOX được bảo tồn về mặt tiến hóa cao, các yếu tố phiên mã chứa homeodomain được biết đến nhiều nhất với vai trò của chúng trong việc tạo hình trục cơ thể và phân biệt mô của phôi đang phát triển. Hơn nữa, protein HOX không chỉ có vai trò hình thành và phát triển cơ quan, mà chúng còn góp phần kiểm soát một số quá trình khác trong quá trình trưởng thành và tăng sinh tế bào, chu kỳ tế bào, apoptosis, biệt hóa tế bào và di truyền tế bào.

Ở người có 39 protein HOX được chia thành 4 cụm gen: A, B, C, D lần lượt nằm trên các nhiễm sắc thể 7p15, 17q21.2, 12q13, 2q31. Mỗi cụm bao gồm các gen mô tả từ 1 - 13 có tổ chức và biểu hiện dưới dạng 3’ và 5’ đều tuân theo một mô hình đồng tuyến về không gian và thời gian với sự phát triển, mặc dù không phải mọi mô tả đều có mặt trong mỗi cụm gen.

Các gen 3’ HOX được biểu hiện nhiều nhất ở các vùng thân trước, hình thành sớm trong quá trình phát triển. Trong khi các gen 5’ HOX mã hóa nhiều vùng thân sau hình thành muộn hơn trong quá trình phát triển.

Tính đặc hiệu của mô được xác định bằng cách biểu hiện lồng ghép một phần của một số gen HOX trong một vùng cơ thể nhất định. Ví dụ như trong mô tuyến tiền liệt của con người phát hiện có 36 trong số 39 gen HOX được biểu hiện ở mức có thể phát hiện được bằng qRT-PCR thì các gen như HOXA13 và HOXB13 được biểu hiện nhiều nhất và mang lại nhiều ý nghĩa nhất.

Gen HOXB13 cung cấp hướng dẫn cho sản xuất một loại protein mà tùy viên để khu vực cụ thể của DNA và quy định về hoạt động của các gen khác. Trên cơ sở vai trò này, protein được tạo ra từ gen HOXB13 được gọi là nhân tố phiên mã. Protein HOXB13 là một phần của một nhóm lớn các yếu tố phiên mã được gọi là họ protein homeobox.

Protein HOXB13 được cho là có vai trò trong sự phát triển và duy trì làn da. Đồng thời nó cũng hoạt động như một chất ức chế khối u, có nghĩa là nó giữ cho các tế bào không phát triển và phân chia quá nhanh hoặc theo cách không kiểm soát được.

Protein HOXB13 có một vùng homeobox đặc trưng được gọi là homeodomain, liên kết với ADN và hai vùng khác được gọi là vùng tương tác MEIS. Các miền tương tác MEIS được cho là giúp điều chỉnh hoạt động của protein HOXB13 bằng cách kiểm soát sự liên kết của homeodomain với ADN.

Các nhà nghiên cứu đã phát hiện ra ít nhất hai đột biến trong gen HOXB13 có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt. Bệnh cũng có thể nặng hơn ở những người đàn ông bị ảnh hưởng bởi đột biến gen HOXB13.

Những đột biến này có trong mọi tế bào của cơ thể và có thể được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác. Kết quả là chúng có liên quan đến các bệnh ung thư trong gia đình. Tuy nhiên, không phải ai thừa hưởng đột biến gen HOXB13 cũng sẽ bị ung thư tuyến tiền liệt.

Trong ung thư tuyến tiền liệt, HOXB13 điều chỉnh tiêu cực quá trình chuyển hóa qua trung gian β -catenin / TCF4 và sau đó ức chế sự phát triển của tế bào.

Các đột biến gen HOXB13 có liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt làm thay đổi vùng tương tác MEIS của protein HOXB13. Các nhà nghiên cứu cho rằng những thay đổi này có thể làm giảm khả năng điều chỉnh các tương tác của protein HOXB13 với ADN của các vùng này. Kết quả là chức năng ức chế khối u của protein bị suy giảm dẫn đến sự tăng sinh tế bào không kiểm soát được, từ đó có thể dẫn đến ung thư tuyến tiền liệt.

2.1. Đột biến HOXB13-G84E dòng mầm và ung thư tuyến tiền liệt

Việc xác định đột biến gen HOXB13 (G84E) dòng mầm trong một nhóm bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt có tiền sử gia đình đã đưa gen HOXB13 trở thành tiêu điểm của nghiên cứu ung thư tuyến tiền liệt. Khám phá này đã làm nổi bật một con đường điều hòa quá trình phiên mã mới có vai trò quan trọng trong sự phát triển của tuyến tiền liệt và căn nguyên của khối u.

Những người có đột biệt gen HOXB13-G84E có nguy cơ phát triển ung thư tuyến liệt cao hơn đáng kể so với những người đàn ông không có đột biến này. Đột biến G84E xảy ra trong vùng tương tác MEIS, nhấn mạnh tầm quan trọng của tương tác protein MEIS-HOXB13 trong ung thư tuyến tiền liệt.

Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ đột biến G84S cao hơn đáng kể ở những người có tiền sử gia đình bị ung thư tuyến tiền liệt di truyền. Sự hiện diện của đột biến G84E ảnh hưởng rõ ràng đến việc khởi phát ung thư tuyến tiền liệt, nó góp phần vào sự tiến triển và di căn của ung thư.

2.2. Các đột biến HOXB13 dòng mầm khác liên quan đến nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt

Kể từ khi phát hiện ra đột biến G84E, các nhà nghiên cứu đã tập trung nhiều hơn vào việc xác định các đột biến dòng mầm mới khác của gen HOXB13 có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt. Các đột biến mới của gen HOXB13 làm tăng nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến đã bắt đầu được xác định.

Các nhà nghiên cứu đã xác định đột biến G135E mới có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến ở nam giới Trung Quốc và không xác định được sự hiện diện của đột biến G84E ở những người này.

Các nhà nghiên cứu cũng xác định được đột biến A128D và F240L ở nam giới Bồ Đào Nha có liên quan đến nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt.

Như vậy các đột biến gen HOXB13 có liên quan đến việc làm tăng nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt và bệnh cũng có thể nặng hơn ở những người đàn ông có đột biến HOXB13. Tuy nhiên không phải ai thừa hưởng đột biến gen HOXB13 cũng sẽ bị ung thư tuyến tiền liệt. Các yếu tố di truyền, các yếu tố môi trường và lối sống khác cũng góp phần vào nguy cơ ung thư tiền liệt tuyến của một người.

Theo Globocan, có khoảng 350.000 người chết mỗi năm trên thế giới vì ung thư tuyến tiền liệt và khoảng 1.1 triệu ca mắc mới. Ung thư tiền liệt tuyến xếp thứ 5 về tỷ lệ tử vong và xếp thú 2 về tỷ lệ mắc mới.

Ở Việt Nam, năm 2018 có tới 1.873 ca tử vong do ung thư tuyến tiền liệt, số ca mới phát hiện là 3.959. Tỷ lệ tử vong còn khá cao do việc phát hiện và điều trị bệnh đã ở giai đoạn muộn.

Để giảm nguy cơ tử vong do ung thư tiền liệt tuyến, cần thường xuyên thực hiện khám sức khỏe định kỳ. Ngoài ra cần triển khai triển khai các chương trình khám sàng lọc ở những đối tượng nguy cơ cao, bản thân người dân cũng cần có ý thức hơn trong việc chủ động đến các cơ sở y tế để khám tầm soát định kỳ.

Nguồn tham khảo: ghr.nlm.nih.gov, genecards.org, sciencedirect.com

XEM THÊM:

• Sinh thiết chẩn đoán nhanh ung thư tiền liệt tuyến
• Phẫu thuật robot “thổi bay” ung thư tiền liệt tuyến cho bác sĩ Nhật Bản
• Bệnh ung thư tuyến tiền liệt có chữa được không?
• Xem thêm:Hướng dẫn chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt