Vai trò của các dấu ấn sinh học trong máu đối với chẩn đoán ung thư thực quản

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Một số chỉ dấu sinh học ứng viên cho bệnh ung thư thực quản đã được đề xuất. Tuy nhiên, việc chuyển dịch chúng vào sử dụng lâm sàng rất chậm. Dấu ấn sinh học có thể được định nghĩa rộng rãi là các thông số có thể định lượng được giúp phân biệt các quá trình bình thường với bệnh lý với các ứng dụng để chẩn đoán, tiên lượng và điều chỉnh điều trị bệnh nhân. Có một nhóm nghiên cứu quan trọng đã được thực hiện đánh giá các dấu ấn sinh học dựa trên mô trong ung thư thực quản, bài đánh giá này đã chủ ý tập trung vào các phương pháp xâm lấn tối thiểu và không xâm lấn để phát hiện ung thư thực quản, các dấu hiệu lưu hành chủ yếu trong máu và khu vực mới nổi của hơi thở và dấu ấn sinh học mùi. Sự phát triển của các dấu ấn sinh học mạnh mẽ, xâm lấn tối thiểu, hiệu quả về chi phí cho ung thư sớm sẽ thay đổi các mô hình chẩn đoán, tiên lượng và giám sát hiện tại, đồng thời có thể mở ra khả năng sàng lọc dân số.

Việc chẩn đoán ung thư thực quản và các tổn thương tiền ác tính của nó hiện chỉ giới hạn trong nội soi và phân tích sinh thiết sau đó . Nội soi là một thủ thuật chẩn đoán xâm lấn cao và tốn kém và là kỹ thuật chẩn đoán tiêu chuẩn vàng hiện nay đối với ung thư thực quản và các tổn thương tiền ung thư của nó. Nội soi ánh sáng trắng tiêu chuẩn bị giới hạn trong phạm vi của nó, chỉ giới hạn trong việc xác định các bất thường vĩ mô có thể chỉ ra ung thư, chẳng hạn như nốt và vết loét, do đó không xác định được các tổn thương sớm có vẻ bình thường về mặt đại thể. Trong khi thực quản Barrett có thể nhìn thấy qua nội soi, thì việc loạn sản trong đoạn Barrett khó xác định hơn vì các tổn thương thường phẳng và khó phân biệt với biểu mô trụ không loạn sản xung quanh .

Phân loại loạn sản là chủ quan và các nghiên cứu cho thấy sự khác biệt giữa các loại loạn sản là rất khác nhau giữa các nhà bệnh lý học, dẫn đến chẩn đoán sai và đưa đến các thủ thuật can thiệp không cần thiết . Tương tự như vậy, các quy trình sinh thiết ngẫu nhiên dễ bị sai số lấy mẫu, làm tăng thêm khả năng chẩn đoán sai.

Giám sát bằng nội soi và sinh thiết thường được khuyến cáo cho bệnh nhân Barrett thực quản, để chẩn đoán ung thư thực quản ở giai đoạn sớm nhất. Do tỷ lệ tiến triển thấp của các tổn thương sớm, chẳng hạn như Barrett thực quản thành ung thư biểu mô tuyến và chi phí theo dõi nội soi, nên việc áp dụng các quy trình chẩn đoán hiện tại trong các chương trình giám sát ung thư thực quản có thể không hiệu quả và các chương trình sàng lọc chưa bao giờ được coi là khả thi. Do đó, nhu cầu cấp thiết về sự phát triển của các kỹ thuật chẩn đoán chọn lọc hơn và ít xâm lấn hơn cho những cá nhân có nguy cơ ung thư thực quản.

Các dấu ấn sinh học cấp thiết của ung thư thực quản

Dấu ấn sinh học trong máu

Các tự kháng thể đã thu hút sự hấp dẫn như là dấu hiệu huyết thanh học đối với ung thư thực quản, do tính ổn định và tồn tại của chúng trong các mẫu huyết thanh. Với những cải tiến trong công nghệ phát hiện kháng thể nâng cao giới hạn phát hiện, ngày càng có nhiều quan tâm đến công dụng của tự kháng thể như là dấu ấn sinh học chẩn đoán và tiên lượng cho ung thư thực quản. Có lẽ được nghiên cứu toàn diện nhất là gen ức chế khối u, TP53 . Sản phẩm protein của TP53 là một phosphoprotein hạt nhân và trong huyết tương người bình thường, protein TP53 và kháng thể chống p53 không có. Đột biến p53 có thể gây ra sự tích tụ của protein không có chức năng làm tăng độ ổn định và thời gian bán hủy dài hơn so với protein tự nhiên. Việc sản xuất anti-p53 sau đó đã được phát hiện trong mô, máu và các chất dịch cơ thể khác của một số loại ung thư, bao gồm cả ung thư thực quản. Một phân tích tổng hợp của Zhang và cộng sự tóm tắt giá trị chẩn đoán của anti-p53 đối với ung thư thực quản cho thấy bệnh nhân ung thư thực quản có nguy cơ dương tính với anti-p53 trong huyết tương cao hơn bảy lần so với nhóm chứng không ung thư. Tuy nhiên, mặc dù độ đặc hiệu cao, các tác giả báo cáo độ nhạy thấp, cho thấy ứng dụng lâm sàng hạn chế.

Gần đây, một tổng quan có hệ thống đã nghiên cứu công dụng chẩn đoán của 35 tự kháng thể lưu hành khác nhau, cả đơn lẻ và kết hợp, như là dấu ấn sinh học để phát hiện sớm ung thư thực quản . Mặc dù nghiên cứu không phân biệt giữa hai loại ung thư thực quản, nhưng phần lớn các nghiên cứu được đưa vào tổng quan là ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản, gánh nặng trên toàn thế giới của biến thể này so với loại phụ ung thư biểu mô tuyến. Mặc dù phần lớn các nghiên cứu được xem xét đã báo cáo mối liên quan tích cực giữa dấu ấn sinh học là ứng cử viên của họ và ung thư thực quản, với độ đặc hiệu cao được báo cáo, các giá trị độ nhạy thường quá thấp để có bất kỳ ý nghĩa lâm sàng nào . Tuy nhiên, sự kết hợp của các tự kháng thể đã cải thiện một chút độ nhạy trung bình. Các tác giả cũng tiến hành một phân tích tổng hợp về giá trị chẩn đoán của anti-p53, báo cáo mối liên quan đáng kể giữa anti-p53 trong huyết thanh với ung thư thực quản, với độ nhạy 91,4% và độ đặc hiệu là 65% đối chiếu với những phát hiện trước đây của họ về bệnh meta -phân tích phản p53.

Sáu dấu hiệu sinh hóa huyết thanh bao gồm chống p53, kháng nguyên carcinoembryonic, kháng nguyên ung thư tế bào vảy, đoạn cytokeratin 21-1 (CYFRA21-1), yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu-C và microRNA (miRNA) đã được xem xét trong một phân tích tổng hợp bởi Zhang và cộng sự . Mặc dù mỗi ứng cử viên dấu ấn sinh học có liên quan đến tỷ lệ chênh lệch dương tính đối với ung thư thực quản và các giá trị độ đặc hiệu cao bởi các đường cong đặc tính hoạt động của máy thu, độ nhạy đối với mỗi thử nghiệm lại thấp, với sự thay đổi cao giữa các nghiên cứu. Mặc dù các tác giả gợi ý rằng sự kết hợp của các dấu ấn huyết thanh có khả năng mang lại độ nhạy và độ đặc hiệu tốt hơn, nhưng có nhiều khả năng là cần có các nghiên cứu đa trung tâm được thiết kế tốt hơn, mạnh mẽ hơn, để tối ưu hóa và xác nhận các dấu ấn sinh hóa huyết thanh ứng viên tốt hơn.

Các tế bào khối u tuần hoàn (CTC) có nguồn gốc từ khối u nguyên phát, và được giải phóng vào hệ tuần hoàn, nơi chúng có thể hình thành các vi di căn. Nhiều xét nghiệm khác nhau đã được phát triển và sử dụng để đánh giá khả năng chẩn đoán và tiên lượng của CTC trong một số loại ung thư, bao gồm ung thư vú, đại trực tràng, dạ dày và thực quản . Một phân tích tổng hợp gần đây của Qiao và cộng sự nhằm xác định mối liên quan giữa các CTC với các đặc điểm bệnh lý lâm sàng và tiên lượng (giai đoạn khối u, di căn hạch, di căn xa và thời gian sống của bệnh nhân) trong ung thư thực quản. Sự hiện diện của các CTC có mối tương quan chặt chẽ với tỷ lệ sống sót chung của bệnh nhân kém, và dự đoán tỷ lệ sống không tiến triển kém ở dân số châu Á bị ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản. CTC cũng tương quan với sự xâm lấn tĩnh mạch và di căn đến các hạch bạch huyết tại chỗ (giai đoạn N). Các phương pháp luận mới để định lượng DNA khối u tuần hoàn cũng có thể mang lại tiềm năng chẩn đoán mới, nhưng cần phải nghiên cứu thêm để đánh giá khả năng này.

Dấu ấn sinh học máu cho ung thư thực quản đại diện cho các công cụ mới để phát hiện và tiên lượng sớm. Tuy nhiên, bất chấp số lượng lớn các dấu hiệu ứng cử viên đã được công bố, vẫn còn rất ít các nghiên cứu xác nhận đa trung tâm có triển vọng, được thiết kế tốt cho cả ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản và ung thư biểu mô tuyến thực quản.

Vai trò của chuỗi miRNA

MiRNA là RNA sợi đơn, không mã hóa có thể điều chỉnh sự biểu hiện của gen và protein. miRNA được biểu hiện nhiều ở dạng ổn định, với mức độ nhất quán cao giữa các cá thể trong nhiều loại dịch ngoại bào bao gồm huyết thanh và huyết tương, và đã thu hút sự chú ý như là dấu ấn sinh học cho bệnh ung thư và bệnh tật. Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo các miRNA tuần hoàn trong huyết tương / huyết thanh là dấu hiệu chẩn đoán và tiên lượng tiềm năng trong một số bệnh ung thư đường tiêu hóa - vảy thực quản, ung thư biểu mô tuyến thực quản, dạ dày và đại trực tràng. Mặc dù vẫn còn là một lĩnh vực nghiên cứu mới nổi, các phân tích tổng hợp gần đây đã làm nổi bật tiềm năng của các miRNA lưu hành trong việc phát hiện ung thư thực quản.

Một đánh giá của Wang và cộng sự về tám bản thảo đã điều tra tổng cộng 16 loại miRNA khác nhau trong huyết thanh và nước bọt của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản châu Á. Các tác giả đã báo cáo các giá trị độ nhạy và độ đặc hiệu tương đối cao đối với các dấu hiệu miRNA kết hợp và đơn lẻ, gợi ý một số ứng dụng chẩn đoán . Tiện ích tiên lượng của miRNA cũng đã được xem xét, Fu và cộng sự đã báo cáo về 39 miRNA có khả năng tiên lượng trong 25 nghiên cứu riêng lẻ. miR-21 và miR-375 được phát hiện có khả năng tiên lượng về khả năng sống sót chung. Tuy nhiên, số lượng nhỏ các bản thảo có thể được đưa vào nghiên cứu và việc thiếu các nghiên cứu xác nhận được thực hiện bằng cách sử dụng các dấu hiệu miRNA hạn chế các kết luận có thể được rút ra cho ứng dụng dịch mã. Một phân tích tổng hợp toàn diện hơn của Fu và cộng sự đã phát hiện ra rằng mặc dù tăng biểu hiện của miR-21 và giảm biểu hiện của miR-375 có liên quan đáng kể đến khả năng sống sót tổng thể kém ở ung thư thực quản, cả miR-21 và miR-275 đều có liên quan với tỷ lệ rủi ro thấp.

Các miRNA đang lưu hành cũng đã được nghiên cứu như là dấu ấn sinh học của ung thư biểu mô tuyến thực quản và tình trạng con trỏ, Barrett thực quản. Trong một nghiên cứu hồi cứu về các mẫu huyết thanh có dải sinh học từ bệnh nhân ung thư thực quản, Chiam và cộng sự đã xác định được năm tỷ lệ miRNA, bắt nguồn từ mười miRNA duy nhất có khả năng phân biệt đối với ung thư biểu mô tuyến thực quản so với thực quản Barrett không loạn sản và các đối chứng khỏe mạnh. Độ chính xác dự đoán của tỷ lệ miRNA được tăng cường khi bổ sung từng bước tỷ lệ miRNA vào phân tích mẫu máu của bệnh nhân ung thư , làm nổi bật tiềm năng của các phương pháp kết hợp dấu ấn sinh học để nâng cao độ đặc hiệu và độ nhạy của xét nghiệm.

PHẦN KẾT LUẬN

Các thủ thuật chẩn đoán và theo dõi ung thư thực quản hiện nay là xâm lấn, tốn kém và không thích ứng để phát hiện sớm. Những tiến bộ gần đây đã được thực hiện trong việc phát triển và xác nhận các dấu ấn sinh học không xâm lấn và tối thiểu mới cho bệnh ung thư thực quản. Mặc dù một số dấu hiệu huyết thanh học mới đã được nghiên cứu, nhưng chúng vẫn chưa được chuyển sang sử dụng là các công cụ trong thực hành lâm sàng. Thuốc kháng p53 và CTCs đang lưu hành đã cho thấy nhiều hứa hẹn nhất như là dấu hiệu chẩn đoán và tiên lượng ung thư thực quản, với các phân tích tổng hợp gần đây hỗ trợ việc sử dụng chúng. Tuy nhiên, việc không có các thử nghiệm xác nhận lâm sàng được thiết kế tốt, mạnh mẽ trong các nhóm bệnh nhân lớn đã hạn chế phần lớn sức mạnh của các phân tích tổng hợp này. Điều này được nhấn mạnh bởi sự thiếu phân biệt giữa ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản và ung thư biểu mô tuyến thực quản,

Kỹ thuật nội soi với dải tần ánh sáng hẹp là phương pháp tốt để tầm soát ung thư thực quản, dạ dày. Hiện nay, kỹ thuật này đang được áp dụng thường quy tại bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec. Với đội ngũ bác sĩ chuyên khoa tiêu hóa sâu, nhiều kinh nghiệm nên đã làm chủ hoàn toàn hệ thống nội soi chẩn đoán hiện đại, kể cả hệ thống nội soi với dải tần ánh sáng hẹp nhằm mang lại cho người bệnh sự thoải mái, hài lòng và an tâm về chất lượng dịch vụ hoàn hảo để chẩn đoán, điều trị bệnh lý ở hệ thống tiêu hóa trên.

Tài liệu tham khảo

1.

Pakzad R, Mohammadian-Hafshejani A, Khosravi B, Soltani S, Pakzad I, Mohammadian M, Salehiniya H, Momenimovahed Z. The incidence and mortality of esophageal cancer and their relationship to development in Asia. Ann Transl Med. 2016;4:29. [PubMed] [DOI]

2.

Bystricky B, Okines AF, Cunningham D. Optimal therapeutic strategies for resectable oesophageal or oesophagogastric junction cancer. Drugs. 2011;71:541-555. [PubMed] [DOI]

3.

Bandla S, Pennathur A, Luketich JD, Beer DG, Lin L, Bass AJ, Godfrey TE, Litle VR. Comparative genomics of esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Ann Thorac Surg. 2012;93:1101-1106. [PubMed] [DOI]

4.

Bird-Lieberman EL, Fitzgerald RC. Early diagnosis of oesophageal cancer. Br J Cancer. 2009;101:1-6. [PubMed] [DOI]

5.

Yentz S, Wang TD. Molecular imaging for guiding oncologic prognosis and therapy in esophageal adenocarcinoma. Hosp Pract (1995). 2011;39:97-106. [PubMed] [DOI]

6.

Jankowski J, Barr H, Wang K, Delaney B. Diagnosis and management of Barrett’s oesophagus. BMJ. 2010;341:c4551. [PubMed] [DOI]

1. Roger Yazbeck, Simone E Jaenisch, David I Watson. From blood to breath: New horizons for esophageal cancer biomarkers, World J Gastroenterol. Dec 14, 2016; 22(46): 10077-10083.