Mất cân bằng vi sinh trong các bệnh lý đường tiêu hóa trên lành tính

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Dysbiosis là một thuật ngữ bao gồm sự thay đổi trong thành phần của hệ vi sinh vật kết hợp so với thành phần được tìm thấy ở những người khỏe mạnh. Khi phân biệt quần xã sinh vật của một thực quản khỏe mạnh bình thường với các trạng thái bệnh rối loạn sinh học như viêm thực quản trào ngược, viêm thực quản tăng esinophil, thực quản của Barrett, hoặc ung thư biểu mô tuyến thực quản , rõ ràng là chứng rối loạn sinh học có thể xảy ra trước tình trạng viêm.

Do đó, thành phần của hệ vi sinh vật có thể đóng một vai trò lớn trong các sự kiện hạ nguồn. Các sản phẩm vi khuẩn Gram âm kích hoạt thụ thể Toll-like-receptor có trên tế bào nội mô thực quản gây ra một đợt viêm dẫn đến giãn cơ vòng thực quản dưới ở hạ lưu. Prevotella, được tìm thấy nhiều hơn ở thực quản xa bị rối loạn sinh học, đã được chứng minh là nơi sản xuất chính của lipopolysaccharide góp phần kích hoạt thụ thể Toll-like-receptor. Kết quả hoạt hóa trong việc sản xuất oxit nitric và COX-2 do chemokine tạo ra, có thể thúc đẩy sự thư giãn cơ vòng thực quản dưới và làm giảm quá trình làm rỗng dạ dày.

Viêm thực quản trào ngược

Viêm thực quản trào ngược là một trạng thái bệnh viêm thường gây ra bởi sự thư giãn thoáng qua không thích hợp hoặc thứ hai là do giảm trương lực cơ thắt thực quản dưới một cách mãn tính. Nó tiếp tục được phân loại thành hai kiểu hình lớn: RE và NERD, được xác định bằng nội soi. Ngoài ra, có một loại viêm thực quản trào ngược không được điều trị trong đó việc điều trị được bắt đầu mà không có hướng dẫn từ đánh giá nội soi.

Cơ chế bệnh sinh viêm của viêm thực quản trào ngược:

Về mặt cổ điển, viêm thực quản trào ngược được mô tả là kết quả của sự trào ngược axit dạ dày và / hoặc muối mật tá tràng, gây ra tổn thương và viêm niêm mạc qua trung gian hóa học trực tiếp. Đa số bệnh nhân có các triệu chứng lâm sàng của viêm thực quản trào ngược không có bằng chứng nội soi về trào ngược, cho thấy có các con đường sinh lý bệnh thay thế.

Một nghiên cứu trên động vật đã chứng minh rằng RE không phát triển như một tổn thương hóa học bắt đầu từ bề mặt biểu mô mà bắt đầu bằng sự xâm nhập dưới niêm mạc bởi các tế bào lympho mà sau đó tiến triển lên bề mặt biểu mô. Công trình tiếp theo đã phân tích các dòng tế bào vảy thực quản của người tiếp xúc với muối mật được axit hóa và tìm thấy bằng chứng cho thấy trào ngược không trực tiếp làm tổn thương niêm mạc thực quản, mà thay vào đó kích thích các tế bào biểu mô và dẫn đến tổn thương niêm mạc theo hướng ngược dòng và qua trung gian cytokine dưới biểu mô .

Tiếp xúc với axit được cho là góp phần vào biểu hiện niêm mạc của các dấu hiệu viêm, bao gồm IL-8, cũng như một số chemokine khác, thúc đẩy sự di chuyển cục bộ của bạch cầu, chủ yếu là bạch cầu trung tính. Điều này được thực hiện thông qua sự hoạt hóa của kênh cation tiềm năng thụ thể thoáng qua phân họ V thành viên 1 trên tế bào biểu mô và tế bào thần kinh, kết quả là peptide liên quan đến gen calcitonin (CGRP) và chất P biểu hiện. Cả CGRP và hoạt hóa bạch cầu trung tính đều bắt đầu một dòng biểu hiện cytokine, dẫn đến viêm cục bộ dưới niêm mạc cũng như sản xuất hydrogen peroxide cũng như tế bào miễn dịch khác, bao gồm cả sự tăng sinh tế bào lympho vào niêm mạc. Sự giãn cơ trơn qua trung gian peroxide của cơ thắt thực quản dưới càng góp phần gây ra trào ngược

Các yếu tố môi trường làm thay đổi hệ vi sinh vật thực quản tại chỗ, thường có gradient từ gram dương đến gram âm, theo hướng tăng tỷ lệ gram âm. Sự kích hoạt của Toll-like-receptor-4 bởi lipopolysaccharide gram âm dẫn đến một dòng chảy viêm dẫn đến thâm nhiễm tế bào lympho. Ngoài ra, axit dịch vị kích hoạt kênh cation tiềm năng thụ thể thoáng qua phân họ V thành viên 1 trên các sợi thần kinh cục bộ và kết quả là biểu hiện peptide liên quan đến gen calcitonin và chất P, góp phần vào phản ứng viêm tại chỗ cũng như đau. lipopolysaccharide : Lipopolysaccharide; thụ thể Toll-like-receptor : Toll-like-receptor; NF-κB: nhân tố hạt nhân-kappa beta; IFN: Interferon; ROS: Các loại oxy phản ứng; TRPV1: Kênh cation điện thế thụ thể thoáng qua phân họ V thành viên 1; CGRP: Peptide liên quan đến gen calcitonin.

Vai trò của hệ vi sinh vật trong viêm thực quản trào ngược :

Các sản phẩm vi khuẩn Gram âm, chủ yếu là lipopolysaccharide, liên kết với thụ thể Toll-like-receptor -4, kích thích sản xuất IL-18, và bắt đầu dòng sản xuất IL và TNF. Điều này dẫn đến các tác động hạ lưu bao gồm giãn cơ thắt thực quản dưới cũng như giảm nhu động dạ dày .

Người ta đã đưa ra giả thuyết rằng màng sinh học của vi khuẩn có thể tham gia vào quá trình sinh bệnh của viêm thực quản trào ngược. Màng sinh học là một cộng đồng vi sinh có tổ chức sản xuất các yếu tố bảo vệ và các phân tử bám dính giúp tăng cường sự tồn tại của cộng đồng vi sinh vật địa phương. Màng sinh học có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của nhiều trạng thái bệnh khác nhau trong đường tiêu hóa, đặc biệt là ở khoang miệng và ruột kết, trong khi mức độ góp phần gây bệnh thực quản vẫn chưa rõ ràng.

Sự thay đổi vi sinh có thể giúp giải thích kiểu hình của viêm thực quản trào ngược:

Sự biến đổi thành phần trong quần xã vi sinh khu trú có thể giúp giải thích sự khác biệt về cơ học và lâm sàng giữa hai kiểu hình của viêm thực quản trào ngược. Một nghiên cứu gần đây cho thấy hệ vi sinh vật khác biệt ở bệnh nhân NERD khi so sánh với nhóm chứng và đối tượng RE. Thành phần hệ vi sinh vật NERD chuyển sang Proteobacteria (Neisseria oralis và Moraxella spp) Và Bacteroidetes (Bacteroides Uniformis, Capnocytophaga spp. , Và Prevotella pallens), và tránh xa Fusobacteria (Leptotrichia) và Actinobacteria (Rothia). Một số chi Firmicutes bị giảm trong NERD (Peptococcus và Moryella). Tuy nhiên, sự phong phú ngày càng tăng của Dorea spp. Dẫn đến thành phần Firmicutes tổng thể cao hơn so với đối chứng. Nghiên cứu tương tự đã suy đoán rằng sự gia tăng của vi khuẩn Proteobacteria spp khử sulfat. và Bacteroidetes spp. cùng với hydro sản xuất Dorea spp. có liên quan đến vai trò cơ học trong quá mẫn nội tạng trong NERD. Ngoài ra, bệnh nhân RE có giảm vi khuẩn Mogibacterium spp. , Streptococcus Infantis , Solobacterium moorei) và tăng vi khuẩn gram âm (Leptotrichia spp.) Và vi khuẩn Proteobacteria (Marivita, Neisseria, và Mesorhizobium spp.).

Những thay đổi về thành phần trong hệ thực quản cũng có thể xảy ra như một phản ứng với các yếu tố môi trường. Chế độ ăn nhiều chất béo có liên quan nhiều đến những thay đổi về viêm niêm mạc cục bộ ở các mô hình chó. Người ta đưa ra giả thuyết rằng những thay đổi trong vi môi trường ánh sáng được thấy với chế độ ăn nhiều chất béo dẫn đến tăng tương tác biểu mô ruột và thúc đẩy sự tiến triển của phản ứng viêm. Ngoài ra, những thay đổi chế độ ăn uống này đã được chứng minh là góp phần làm tăng tỷ lệ Firmicutes / Bacteroidetes ở đại tràng, có liên quan đến béo phì và phản ứng viêm đặc trưng bởi sự biểu hiện của chemokine IL-8. Các yếu tố chế độ ăn uống khác, bao gồm tiêu thụ carbohydrate không hòa tan, có thể góp phần gây trào ngược thông qua ảnh hưởng đến trương lực dạ dày và thực quản. Sự chuyển hóa carbohydrate của vi khuẩn ở vi khuẩn thành axit béo chuỗi ngắn (SCFAs) có liên quan đến sự gia tăng peptide YY và oxyntomodulin, ức chế nhu động dạ dày và chức năng cơ vòng thực quản dưới

Thực quản của Barrett là một trạng thái bệnh được đặc trưng bởi chuyển sản dạng vảy phân tầng thành dạng cột của biểu mô thực quản đoạn xa, và thường liên quan đến viêm thực quản trào ngược lâu đời. Tỷ lệ thực quản của Barrett đã tăng lên kể từ giữa 20 thứ thế kỷ, mà được cho là liên quan đến những thay đổi dân số cấp trong thành phần vi sinh vật thực quản sau sự ra đời của thuốc kháng sinh [ 96 ]. Sự kích hoạt con đường lipopolysaccharide - thụ thể Toll-like-receptor 4-NF-κB thông qua các thay đổi rối loạn sinh học có thể góp phần gây viêm và biến đổi ác tính .

Cơ chế bệnh sinh viêm của thực quản của Barrett:

Mô hình viêm liên quan đến trào ngược qua trung gian được thấy trong viêm thực quản trào ngược cũng có trong thực quản của Barrett. Tuy nhiên, có một số thay đổi rối loạn sinh học cụ thể cũng góp phần vào chuyển sản qua trung gian viêm. Mô hình Murine của thực quản của Barrett đã chứng minh sự biểu hiện cytokine khu trú, đặc biệt là ở thực quản xa, có thể dẫn đến phản ứng viêm trong tế bào gốc dạ dày, cuối cùng thúc đẩy sự hình thành biểu mô trụ. Ngoài ra, phản ứng chống viêm tương tự liên quan đến liên kết lipopolysaccharide và thụ thể Toll-like-receptor -4 có thể đáng chú ý hơn ở thực quản đoạn xa với sự gia tăng sự hiện diện của vi khuẩn gram âm, và đặc biệt góp phần vào sự biến đổi chuyển sản .

Cytokine tiền viêm IL-1b, đã được chứng minh là biểu hiện cao trong thực quản của Barrett:

Tiền thân của IL-1b đòi hỏi sự phân cắt protein bằng caspase-1 . Caspase-1 cũng cho phép quá trình apoptosis của các tế bào có thể gây viêm thêm . Vai trò chức năng của caspase-1 được kích hoạt bởi các thể viêm có chứa các thụ thể nhận dạng mẫu (PRR). PRR nắm bắt các mẫu phân tử liên quan đến mầm bệnh cụ thể (PAMP) từ vi khuẩn và các mẫu phân tử liên quan đến tổn thương (DAMP) từ các tế bào bị thương. Một khi PRR nhận ra một PAMP hoặc DAMP nhất định, một phức hợp lớn các thể viêm sẽ kích hoạt caspase-1, khởi đầu con đường phản ứng viêm. Một nghiên cứu đã chứng minh rằng lipopolysaccharide trong các tế bào biểu mô của Barrett đã được chứng minh là nguyên tố và kích hoạt các viêm nhiễm protein 3 thụ thể giống NOD và gây ra một loạt các phản ứng tiền viêm và gây ra quá trình apoptosis. Những dữ liệu này gợi ý rằng thực quản của Barrett tồn tại thông qua phản ứng viêm mãn tính do giải phóng cytokine khu trú, được bắt đầu ở cấp độ phân tử của hệ vi sinh vật và các phản ứng của tế bào niêm mạc liên quan.

Vai trò của hệ vi sinh vật trong thực quản của Barrett:

Bệnh nhân thực quản của Barrett được phát hiện có cả những điểm tương đồng và đặc điểm khác biệt trong hồ sơ vi sinh vật thực quản khi so sánh với những người bị viêm thực quản trào ngược. Sử dụng mô hình phân cụm ban đầu, sự chuyển đổi quần xã vi sinh từ Loại I sang Loại II có khả năng góp phần gây viêm cục bộ. Gần đây hơn, người ta đã chứng minh rằng hệ thực vật cụ thể đóng một vai trò quan trọng trong quá trình sinh bệnh của nó. Vi khuẩn Fusobacteria, Neisseria spp. , và Campylobacter spp. đã được liên kết với thực quản của Barrett khi so sánh với đối chứng.

Ngoài ra, so sánh mô siêu sản với các vùng bình thường lân cận chứng tỏ sự đa dạng α giảm và tỷ lệ nhiễm Bacteroidetes giảm bao gồm Prevotella spp. Sự khác biệt về thành phần rõ rệt trong các loại phyla cụ thể xảy ra dọc theo con đường NERD, thực quản của Barrett và ung thư biểu mô tuyến thực quản . Trong khi Proteobacteria đại diện quá mức trong NERD (Bacteroidetes ở mức độ thấp hơn), hệ vi sinh trong thực quản của Barrett và RE chứng tỏ sự gia tăng Fusobacteria và Proteobacteria. Sự chuyển đổi sang hệ vi sinh vật ung thư biểu mô tuyến thực quản thể hiện sự gia tăng các Firmicute, giảm ở NERD và thực quản của Barrett. Sự gia tăng này có thể phản ánh sự gia tăng tỷ lệ Firmicutes / Bacteroidetes được thấy trong bệnh béo phì và ung thư biểu mô tuyến trực tràng, do quá trình lên men bị suy giảm bởi Bacteroidetes spp. chất xơ thành SCFAs chống viêm có thể góp phần vào dòng chảy viêm cục bộ.