Mặc dù giảm đau ngoài màng cứng nói chung được cho là an toàn, tuy nhiên vẫn còn nghi ngờ có một số nguy cơ liên quan. Phần lớn các tác dụng phụ liên quan đến thuốc sử dụng, ví dụ hạ huyết áp và phong bế vận động do thuốc tê và buồn nôn, ngứa do opioid...

Một số ít nghiên cứu dùng tiêu chuẩn xuất viện dự đoán để đánh giá thời gian nằm viện. Cần có chương trình hồi phục đa mô thức, nhanh chóng hậu phẫu làm giảm biến chứng chu phẫu và thời gian nằm viện mà không ảnh hưởng đến an toàn người bệnh, trong đó giảm đau ngoài màng cứng là thành phần chính.

Điều đáng nhấn mạnh là các ưu điểm của giảm đau ngoài màng cứng trên tim mạch, hô hấp, tiêu hóa được ghi nhận ở các phẫu thuật lớn, mổ mở. Phần lớn các khuyến cáo không dùng giảm đau ngoài màng cứng nữa đối với mổ nội soi như cắt túi mật và đại tràng. Hơn nữa các ưu điểm này chỉ rõ ràng khi so sánh với sử dụng opioid toàn thân.