This is an automatically translated article.
Post by Master, Doctor Phan Truc - Internal Medicine Oncologist - Hematology - Oncology Center - Radiation Therapy - Vinmec Times City International Hospital
Lymphocytic leukemia is a dangerous disease, the current treatment is still difficult. Optimal patient management requires careful attention to supportive care including direct treatment or prevention of infectious/metabolic complications and administration of irradiated blood products.
1. Supportive care for patients with acute lymphoblastic leukemia
Optimal management of patients with ALL requires careful attention to supportive care including direct treatment or prevention of infectious/metabolic complications and administration of irradiated blood products. Other important supportive care includes: internal catheters, management of nausea and vomiting, pain control, and ongoing psycho-social care for the patient and family members are essential.
1.1. Metabolic Complications Hyperuricemia and phosphate with secondary hypocalcaemia are common at the time of diagnosis, even before the initiation of chemotherapy, especially in patients with high malignant cell loads. The patient should be given intravenous fluids; allopurinol or rasburicase (recombinant urate oxidase) to treat hyperuricemia. And a phosphate binder such as aluminum hydroxide, calcium carbonate (if blood calcium levels are low), lanthanum carbonate or sevelamer to treat hyperphosphatemia. Allopurinol - a relatively inexpensive drug, usually used if uric acid <7mg/dl. Allergic skin reactions occur in up to 10%, allopurinol should be discontinued as soon as the risk of increased uric acid from tumor destruction has passed. By inhibiting de novo purine synthesis in malignant blast cells, allopurinol was able to reduce blast cell counts in the peripheral blood prior to chemotherapy. Allopurinol can reduce both anabolism and catabolism of mercaptopurine by reducing intracellular phosphoribosyl pyrophosphate by inhibiting xanthine oxidase. If mercaptopurine and allopurinol are taken together, the dose of mercaptopurine must be reduced.
Rasburicase acts quickly and is extremely effective, especially when uric acid levels are high >7mg/dl. Usually with a single infusion (dose much lower than the manufacturer's recommendations). Rasburicase converts uric acid into allantoin, which is 5 to 10 times more soluble than uric acid, so it is easily excreted. However, rasburicase is contraindicated in patients with G6PD deficiency, because hydrogen peroxidase, a product of uric acid breakdown, can cause methemoglobin or hemolytic anemia.
1.2. Acute leukocytosis For patients with very high leukocytosis (>400G/L), leukocyte separation or plasma exchange (in young children) may be used to reduce cellular burden. In theory, this treatment reduces the complications associated with leukocytosis, but the short- and long-term benefits of this procedure are controversial. Some views support that emergency cranial radiotherapy may not be relevant for these patients. Pre-introduction therapy with low-dose glucocorticoids plus vincristine and cyclophosphamide in B-ALL is quite effective in acute leukocytosis. This approach carries a high risk of tumor lysis syndrome and the need for dialysis in patients with adult B-cell ALL.
1.3. Infection control Infection is common in newly diagnosed ALL patients with fever. Therefore, any patient admitted to hospital with fever, particularly in agranulocytosis, should receive broad-spectrum antibiotics until the infection is cleared. Introductory therapy to achieve remission may increase the risk of infection, because of severe myelosuppression, immunosuppression, and mucosal barrier damage. At least 50% of patients develop an infection after the induction phase. Particular care is needed to reduce the risk of infection during this critical phase of treatment including patient isolation and air filtration; eliminate source contact; Avoid any foods that are at risk such as raw cheeses, raw vegetables, and fruit with peels and use an antibacterial mouthwash, especially for patients with mucositis. Practicing good hand washing and alcohol-based cleaners is important. Administration of G-CSF may promote faster marrow recovery and reduce complications of aggressive chemotherapy, but does not improve EFS in both children and adults. One study suggested that growth factor increases the risk of therapy-related AML within the context of an epipodophyllotoxin-based regimen. The introductory strategy to achieve enhanced remission, particularly when combined with high-dose glucocorticoids, leads to an increased risk of fungal infections and death. Antifungal prophylaxis is required for routine.
All patients with ALL without allergies should be given trimethoprim-sulfamethoxazole, 2 to 3 days/week, to prevent Pneumocystis carinii pneumonia. Prophylaxis begins 2 weeks after induction therapy to achieve remission and continues for many months after completion of chemotherapy. Alternative treatments for patients with trimethoprim-sulfamethoxazole allergy include aerosolized pentamidine, dapsone, and atovaquone. Vaccines containing live viruses should not be used in immunosuppressive therapy. Children who are in frequent contact with the patient may receive routine immunizations, including inactivated polio vaccine. Patients with suspected varicella virus exposure should receive zoster imunoglobulin within 96 hours of exposure along with acyclovir. This treatment may prevent or reduce the clinical manifestation of varicella.
1.4. Support of ALL hematology and its treatment resulted in a decrease in 3 blood cell lines. Bleeding is common but is usually limited to the skin and mucous membranes. Although rare, bleeding in the central nervous system, lungs, or gastrointestinal tract can be life-threatening. Patients with very high WBC levels at diagnosis (>400G/L) are at high risk for complications. Contributing coagulopathy, such as DIC, is usually mild. Patients taking L-asparaginase and glucocorticoids are at increased risk of coagulopathy. Platelet transfusion is used as treatment for excessive bleeding and as prophylaxis when platelets are <10G/L. Anticoagulants, antiplatelet drugs such as aspirin should be avoided. Children have virtually no major bleeding during the induction phase to achieve remission with prednisolone, vincristine, and L-asparaginase even when platelets are <10G/L. A threshold for prophylactic platelet transfusion should be raised in active children and in patients with fever or infection. Leukocyte-poor RBC transfusion is indicated in patients with anemia and myelosuppression but should be delayed until white blood cell counts decrease in patients with acute leukocytosis. Transfuse blood at a slow rate in patients with severe, chronic anemia to avoid congestive heart failure. Agranulocytosis transfusion is rarely needed, but may be considered in patients with absolute granulocytosis and evidence of gram-negative sepsis or fungal infections that are poorly responsive to antibiotic or antifungal therapy alone. pure. All blood products should be irradiated for the prevention of transfusion-associated GVHD.
2. Specific treatment
Vì ALL là bệnh lý không đồng nhất với nhiều dưới nhóm, nên không có một cách tiếp cận chung, mà điều trị hướng đến từng dưới nhóm riêng. Những kết quả tốt nhất được báo cáo từ các trung tâm điều trị có kinh nghiệm bằng việc áp dụng các phác đồ được thiết kế tốt và tuân thủ một cách chặt chẽ. Không có sự thống nhất về tiêu chuẩn phân loại nguy cơ và tiên lượng. Thông thường, ALL trẻ em được chia thành nguy cơ chuẩn, cao (trung gian hoặc trung bình) và rất cao mặc dù Nhóm ung thư trẻ em của Mỹ (United State’s Children’s Oncology Group) để xuất 4 nhóm bao gồm thêm nhóm nguy cơ thấp, để phù hợp với bệnh nhân có nguy cơ tái phát rất thấp. Người lớn được chia thành 2 nhóm. Nhóm sơ sinh và người già được xem như những nhóm đặc biệt, đòi hỏi điều trị khác nhau, tùy vào mức dung nạp. Một nghiên cứu cho thấy cải thiện outcome với ALL sơ sinh bằng việc sử dụng phác đồ lai giữa ALL và AML đồng thời giảm liều ở những trẻ rất nhỏ. Ít nghiên cứu ở nhóm 60 tuổi trở lên và việc điều trị chúng vẫn còn là một thách thức. Một số thành công đã đạt được bằng việc dùng phác đồ giảm liều đồng thời thêm imatinib hoặc dasatinib đối với bệnh nhân ALL NST Ph (+). Vì chữa khỏi là hiếm ở bệnh nhân trên 70 tuổi, duy trì chất lượng sống tốt là mục đích chính với nhóm này.
2.1. ALL tế bào B trưởng thành (Burkitt-type) Chiến lược điều trị hiện tại hiệu quả nhất cho ALL tế bào B trưởng thành (Burkitt-type) là sự kết hợp thuốc có cyclophosphamide và/hoặc ifosfamide dùng trong thời gian tương đối ngắn (3 đến 6 tháng). Đột phá lớn nhất trong bệnh này được báo cáo bởi những nghiên cứu từ Pháp, họ đạt được tỷ lệ EFS 68% trong nghiên cứu LMB84 của họ với phác đồ cyclophosphamide liều cao, methotrexate liều cao, vincristine, doxorubicin, và cytarabine liều chuẩn. Trong nghiên cứu LMB89 của cùng nhóm nghiên cứu trên, báo cáo tỷ lệ chữa khỏi là 87% bằng việc sử dụng methotrexate liều cao (8g/m2) và cytarabine liều cao (3g/m2) và bổ sung etoposide với bệnh nhân có tải trọng tế bào ác tính cao. Kết quả tuyệt vời này đã được xác nhận bởi một nghiên cứu quốc tế ngẫu nhiên. Những điều trị thành công cũng đã được phát triển bởi Berlin-Frank-furt-Münster consortium, họ sử dụng phác đồ nhiều thuốc gồm cyclophosphamide, methotrexate liều cao (1g/m2), etoposide, ifosfamide, doxorubicin, dexamethasone, và cytarabine (3g/m2). Bởi vì hiệu quả của rituximab trong lymphoma tế bào B CD20(+), nó đang được thử nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân B-ALL người lớn. Liệu pháp duy trì hoặc tiếp nối là không cần thiết. Tỷ lệ lui bệnh là rất cao và hầu hết là bền vững. Hiếm khi B-ALL tái phát sau 1 năm.
Dự phòng thâm nhiễm TKTW là thành phần thiết yếu trong chiến lược điều trị B-ALL bao gồm methotrexate và cytarabine dùng cả đường tĩnh mạch và tiêm kênh tủy. Xạ trị sọ não là không cần kể cả khi bệnh nhân có thâm nhiễm TKTW.
2.2. ALL tế bào tiền B (Precursor B-cell ALL) và T-ALL Điều trị cho nhóm này gồm 3 pha: pha dẫn nhập để đạt lui bệnh (remission induction), pha tăng cường (củng cố), và pha tiếp nối kéo dài (duy trì). Dự phòng thâm nhiễm TKTW được điều trị xen kẽ, thường bắt đầu sớm và được cho vào các thời điểm khác nhau tùy thuộc vào nguy cơ tái phát của bệnh nhân cũng như mức độ tích cực của phác đồ hệ thống.
Pha dẫn nhập để đạt lui bệnh:
Mục đích trên hết của pha này là đạt CR và phục hồi sự tạo máu bình thường. Phác đồ kinh điển bao gồm glucocorticoid (prednisone, prednisolone hoặc dexamethasone), vincristine, và L-asparaginase đối với trẻ em hoặc anthracycline cho người lớn. ALL trẻ em với nguy cơ cao hoặc rất cao và gần như tất cả người lớn đều nhận 4 thuốc hoặc nhiều hơn (daunorubicin, vincristine, glucocorticoid và L-asparaginase) trong pha này ở các thử nghiệm lâm sàng hiện tại. Sự cải tiến của hóa trị liệu và chăm sóc hỗ trợ có thể đạt CR 98% ở trẻ em và 85-90% ở người lớn. Khi bệnh nhân đạt lui bệnh hoàn toàn về mặt lâm sàng, bệnh nhân vẫn có một mức độ tồn dư tế bào ác tính. Vì mức độ tồn dư tương quan với outcome lâu dài, một lui bệnh về mặt phân tử hoặc miễn dịch được xác định khi tế bào ác tính <0,01% tế bào có nhân của tủy, quan điểm mới này đang dần thay thế cho quan điểm lui bệnh cổ điển (chỉ dựa trên tiêu chuẩn hình ảnh hiển vi). Các nghiên cứu tiến cứu đã cho thấy cải thiện outcome khi thay đổi chiến lược điều trị dựa vào xác định tồn lưu bệnh. Những nỗ lực đã được thực hiện để tạo ra phác đồ dẫn nhập tăng cường dựa trên mục tiêu đạt CR nhanh và hoàn toàn hơn, tránh phát triển đề kháng thuốc. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phác đồ dẫn nhập tăng cường là không cần thiết với ALL trẻ em nguy cơ chuẩn, nó còn tăng nguy cơ tử vong và biến chứng. Chiến lược tăng cường này bao gồm bổ sung cyclophosphamide, cytarabine liều cao, hoặc anthracycline liều cao cũng đã được kiểm tra ở ALL người lớn và cho thấy lợi ích không rõ ràng, một phần vì kém dung nạp được độc tính của nó. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu, sử dụng dexamethasone liều cao (10mg/m2) thay vì prednisone (60mg/m2) trong pha dẫn nhập đạt lui bệnh cải thiện đáng kể ALL ở trẻ em, đặc biệt là T-ALL, mặc dù tỉ lệ tử vong cao hơn. Dược động học của asparaginase khác biệt giữa 3 dạng hiện có: một dạng xuất phát từ Erwinia chrysanthemi, một dạng từ Escherichia coli và dạng thứ ba là dạng polyethylene glycol từ sản phẩm của E. coli (pegaspargase). Trong điều trị leukemia, liều và thời gian dùng asparaginase quan trọng hơn dạng sử dụng. Liều của 3 dạng phụ thuộc vào thời gian bán hủy. Pegaspargase, có thời gian bán hủy dài nhất, thường dùng liều 2500IU/m2 cách tuần cho khoảng 1-2 liều ở ALL mới chẩn đoán. Ngược lại, dẫn xuất Erwinia có thời gian bán hủy ngắn nhất, liều 20000IU/m2 x 3 lần/tuần, dùng khoảng 6-12 liều. Dẫn xuất từ E. coli liều từ 5000 đến 10000/m2 x 2-3 lần/tuần , khoảng 6-12 liều. Vì tính sinh miễn dịch thấp, hiệu quả cao, dùng ít lần, pegaspargase đã thay thế gần như đầu tay trong điều trị ALL tại Mỹ cũng như trên toàn thế giới. Không có dạng anthracyclines (daunorubicine, doxorubicin, idarubicin, mitoxantrone) cho ALL người lớn nào là ưu thế hơn các dạng khác. Daunorubicin được sử dụng phổ biến nhất. Pha tăng cường (củng cố)
Sau khi sự tạo máu phục hồi, bệnh nhân đạt lui bệnh sẽ là ứng viên cho pha tăng cường. Điều trị này bắt đầu sớm sau pha dẫn nhập, sử dụng lại phác đồ pha dẫn nhập hoặc sử dụng liều cao các thuốc chưa được dùng trong pha dẫn nhập. Mặc dù không có sự tranh cãi trong nhìn nhận sự quan trọng của pha điều trị này trong ALL trẻ em, nhưng không có sự đồng thuận về chiến lược cũng như thời gian điều trị tối ưu. Phổ biến hiện nay sử dụng cho ALL trẻ em là methotrexate liều cao có hoặc không mercaptopurine, L-asparaginase liều cao được cho trong thời gian kéo dài, hoặc kết hợp với dexamethasone, vincristine, L-asparaginase, và doxorubicin, theo sau bởi thioguanine, cytarabine, và cyclophosphamide. Pha này đã cải thiện outcome, thậm chí ở bệnh nhân nguy cơ thấp. Bệnh nhân với ETV6-RUNX1 có outcome đặc biệt tốt trong các thử nghiệm lâm sàng điều trị tăng cường sau lui bệnh với glucocorticoid, vincristine, và asparaginase. Một liều rất cao methotrexate (5g/m2) cho thấy cải thiện outcome ở bệnh nhân T-ALL. Khám phá này phù hợp với dữ liệu lý thuyết cho thấy tế bào blast dòng T kém tích lũy methotrexate polyglutamates hơn tế bào tiền B, do đó nồng độ thuốc trong huyết thanh cao là cần thiết để có hiệu quả. Liều quy ước của Methotrexate (1g/m2) có thể là quá thấp cho bệnh nhân ALL tiền B. Trong ALL dòng tế bào B, với blast có tổ hợp gene ETV6-RUNX1 hoặc TCF3-PBX1 hấp thu methotrexate kém hơn hẳn loại đa bội bất thường gene khác. Khám phá này cho thấy nhóm có tổ hợp gene ETV6-RUNX1 hoặc TCF3-PBX1 cũng có lợi với methotrexate liều cao.
Dựa trên những nghiên cứu ở trẻ em, pha tăng cường đã trở thành điều trị chuẩn trong điều trị ALL người lớn dù những nghiên cứu ban đầu thất bại trong chứng minh lợi ích của pha điều trị này. Những thuốc được sử dụng gồm methotrexate liều cao, cytarabine liều cao, cyclophosphamide, và asparaginase. Tiến bộ hơn, điều trị tăng cường đặc hiệu dựa trên nguy cơ và dưới nhóm. Trong nghiên cứu German 06/93, methotrexate liều cao được dùng cho bệnh nhân ALL tiền B nguy cơ chuẩn, methotrexate liều cao và cytarabine liều cao cho ALL tiền B nguy cơ cao, và cyclophosphamide cho T-ALL. Phác đồ Hyper-CVAD (cyclophosphamide, vincristine, Adriamycin, dexamethasone) của MD Anderson Cancer Center luân phiên giữa 4 chu kỳ kết hợp cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin (Adriamycin), dexamethasone với 4 chu kỳ methotrexate liều cao và cytarabine liều cao. Gần đây, rituximab đã được thêm vào cho bệnh nhân có lymphoblast CD20(+). Ở người lớn, liều Methotrexate có lẽ nên giới hạn ở 1.5 đến 2 g/m2 vì liều cao hơn có thể dẫn tới độc tính quá mức, trì hoãn đợt điều trị kế tiếp, và giảm đáp ứng. Trong một nghiên cứu của CLGB, một pha dẫn nhập gồm 5 thuốc, tiếp theo bởi pha tăng cường sớm và tăng cường muộn gồm 8 thuốc. Nghiên cứu này và những nghiên cứu khác đã cho thấy lợi ích của pha tăng cường tích cực ở bệnh nhân trẻ. Ở bệnh nhân T-ALL người lớn, lợi ích cho thấy đến từ cyclophosphamide và cytarabine. Ở những bệnh nhân ALL người lớn nguy cơ chuẩn và nguy cơ cao khác, lợi ích đến từ cytarabine liều cao. Hai thử nghiệm đa trung tâm của Đức sử dụng cytarabine liều cao, mitoxantrone và dị ghép cho thấy cải thiện đáng kể ở những trường hợp mang chuyển vị t(4;11), vốn là yếu tố tiên lượng xấu. Nhiều thử nghiệm tiếp diễn đang kiểm tra hiệu quả của asparaginase trong pha tăng cường ở bệnh nhân ALL trẻ tuổi vì thuốc này cải thiện outcome rõ ràng ở ALL trẻ em và nó dung nạp tốt hơn trong pha củng cố hơn là pha dẫn nhập.
Bệnh nhân được chẩn đoán ALL ở độ tuổi từ 16 đến 39 thường được xem như thanh niên và người trẻ, có thể được điều trị bởi các nhà huyết học trẻ em hoặc người lớn. Nhiều phân so sánh hồi cứu cho thấy nhóm bệnh nhân này đạt được EFS và OS cao hơn khi được điều trị theo phác đồ của trẻ em cũng như khi được điều trị bởi các nhà huyết học trẻ em.
Pha tiếp nối (Duy trì)
Mặc dù không cần trong điều trị ALL tế bào B trưởng thành, pha duy trì kéo dài 2 đến 3 năm là một phần trong toàn bộ liệu trình điều trị ALL trẻ em và người lớn. Những nỗ lực để làm rút ngắn quá trình điều trị có thể dẫn đến outcome xấu cho cả ALL trẻ em và người lớn, mặc dù có đến 2/3 trẻ em có thể chữa khỏi chỉ trong 12 tháng điều trị. Tuy nhiên, dưới nhóm nào của ALL trẻ em có thể chữa khỏi với liệu pháp rút ngắn này thì vẫn chưa rõ. Trong một meta-analysis 42 thử nghiệm, một năm thứ 3 của pha duy trì làm giảm tỷ lệ tái phát trong năm thứ 3, nhưng không thấy lợi ích khi kéo dài hơn 3 năm. Những nghiên cứu ban đầu cho thấy năm điều trị thứ 3 có lợi cho nam, nhưng không thấy với nữ. Vì thế, hầu hết nghiên cứu đều ngưng liệu trình ở nữ sau 2 đến 2,5 năm điều trị. Không chắc rằng liệu có cải thiện tốt hơn nếu tiếp tục kéo dài điều trị ở nhóm nam. Trong hầu hết thử nghiệm, pha duy trì dừng ở 2 năm.
Methotrexate tiêm mỗi tuần và Mercaptopurine tiễn mỗi ngày tạo thành phác đồ duy trì thông dụng của ALL. Sự tích lũy nồng độ cao các chất chuyển hóa của methotrexate và mercaptopurine trong nội bào và sự kết hợp hai thuốc này có sự giới hạn mức dung nạp (được chỉ định với mức bạch cầu thấp) liên quan tới outcome. Nhiều nhà điều tra ủng hộ việc chỉnh liều thuốc để duy trì mức bạch cầu <3G/L và neutrophil giữa 0,5 đến 1,5G/L để đảm bảo liều thuốc đầy đủ trong pha duy trì ở ALL trẻ em. Trong một nghiên cứu, liều của mercaptopurine là thành phần quan dược học quan trọng nhất ảnh hưởng đến outcome điều trị. Mercaptopurine hiệu quả nhất khi được uống mỗi ngày. Tuy nhiên, sử dụng quá mức mercaptopurine dẫn đến phản tác dụng như giảm bạch cầu hạt, gián đoạn điều trị, giảm liều. Tác dụng của mercaptopurine tốt hơn khi dùng buổi chiều. Mercaptopurine không nên dùng chung với sữa hoặc những sản phẩm từ sữa có chứa xanthine oxidase có thể làm thoái biến thuốc. Nếu có tăng men gan đơn độc thì không nên bỏ thuốc, vì những bất thường chức năng gan này có thể dung nạp được và có thể đảo ngược.
Một ít bệnh nhân (1/300) có suy giảm thiopurine S-methyltransferase bẩm sinh thể đồng hợp, enzyme này xúc tác cho S-methyl hóa mercaptopurine (bất hoạt). Ở những bệnh nhân này, liều chuẩn mercaptopurine có thể có nguy cơ tử vong về phương diện huyết học. Cần giảm liều (khoảng 10 lần). Khoảng 10% bệnh nhân ở thể dị hợp, có mức enzyme trung bình. Nhóm này có thể điều trị an toàn với giảm liều vừa phải và tiên lượng tốt hơn nhóm đồng hợp. Một điều quan trọng, những bệnh nhân với suy giảm enzyme này có nguy cơ phát triển ung thư máu liên quan đến hóa trị, và phát triển các khối u não liên quan đến xạ trị.
Vì thioguanine hiệu quả hơn mercaptopurine trong các hệ thống mô hình và dẫn đến nồng độ cao hơn của thioguanine nucleotide trong tế bào và nồng độ độc tế bào trong dịch não tủy, nhiều thử nghiệm ngẫu nhiên đã so sánh hiệu quả của hai thuốc. Thioguanine, liều 40mg/m2 tạo ra đáp ứng chống ung thư tốt hơn nhưng liên kết với giảm tiểu cầu nặng,tăng nguy cơ tử vong, và tỷ lệ tắc tĩnh mạch gan không thể chấp nhận. Cuối cùng, mercaptopurine vẫn là lựa chọn cho ALL, mặc dù thioguanine vẫn được dùng thời gian ngắn trong pha tăng cường.
Dùng vincristine và glucorticoid ngắt quãng cải thiện hiệu quả của phác đồ duy trì dựa vào thuốc chống chuyển hóa và đã được áp dụng cho cả ALL trẻ em và người lớn. Ở trẻ lớn và người lớn, liệu pháp glucocorticoid kéo dài có thể dẫn đến tăng nguy cơ hoại tử xương. Một thành phần khác của nhiều phác đồ là pha tái dẫn nhập, bắt đầu tương đối sớm sau khi đạt lui bệnh lần đầu. Pha điều trị này vẫn dùng lại những thuốc đã dùng ở pha ban đầu, đã cải thiện outcome ở cả ALL trẻ em và người lớn. Một pha tái dẫn nhập thứ hai trong pha duy trì có thể cải thiện hơn nữa outcome ở bệnh nhân ALL nguy cơ chuẩn hoặc cao. Lợi ích của những điều trị tăng cường muộn này có thể đến từ việc hoặc tăng liều những tác nhân khác như asparaginase, anthracycline hoặc kéo dài thời gian, kế hoạch của pha tăng cường.
Liệu pháp đối với hệ thần kinh trung ương
TKTW là vị trí cư ngụ phổ biến của các tế bào ác tính và đòi hỏi phải điều trị dự phòng hoặc điều trị trước khi có triệu chứng. Những năm 1970, hòn đá tảng trong điều trị ALL hệ TKTW là xạ trị sọ não (2400 cGy) cộng với Methotrexate tiêm kênh tủy sau khi đạt CR. Vấn đề là xạ trị sọ não có thể đưa đến ung thư thứ 2, suy giảm trí tuệ muộn và bệnh lý tuyến nội tiết, điều này đã kích thích nỗ lực để thay thế xạ trị sọ não bằng hóa trị hệ thống hoặc tiêm hóa chất nội tủy tăng cường sớm. Hai thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đã kiểm tra khả năng bỏ qua xạ trị dự phòng trong điều trị ALL trẻ em. Mặc dù nguy cơ tích lũy cho tái phát TKTW là tương đối thấp (3-4%), nhưng tỉ lệ EFS trong hai nghiên cứu này chỉ 68,4% và 60,7%. Trong một nghiên cứu khác, xạ trị sọ não dự phòng cải thiện outcome ở T-ALL có bạch cầu >100G/L. Vì vậy, cho tới hiện nay, hầu như tất cả những nhóm nghiên cứu trẻ em đề tiếp tục xạ trị sọ não dự phòng cho khoảng 20% bệnh nhân. Một liều xạ trị 1200 cGy dùng để bảo vệ đầy đủ chống tái phát TKTW, thậm chí ở bệnh nhân nguy cơ cao (ví dụ T-ALL có bạch cầu >100G/L). Gần đây, một nghiên cứu của St. Jude Children’s Research Hospital tiến hành kiểm tra lại một lần nữa về khả năng bỏ xạ trị và thay bằng hóa trị kèm tiêm hóa chất nội tủy tùy theo mức nguy cơ. Tỷ lệ sống 5 năm cho 498 bệnh nhân là 93,5% và nguy cơ tích lũy tái phát TKTW đơn độc là 2,7%, một kết quả đầy hứa hẹn, gợi ý rằng xạ trị sọ não dự phòng có thể bỏ qua một cách an toàn khi áp dụng phác đồ hóa trị và tiêm kênh tủy hiệu quả. Một nghiên cứu khác của Dutch Childhood Oncology Group cũng cho thấy có thể bỏ qua xạ trị một cách an toàn trong điều trị ALL trẻ em. Những dữ liệu của các nghiên cứu thêm vào sau này cũng đã cho thấy xạ trị là không cần thiết.
Điều trị hệ thống bao gồm methotrexate liều cao, asparaginase tăng cường và dexamethasone, cũng như tiêm kênh tủy tối ưu là quan trọng để kiểm soát ALL TKTW. Liệu pháp tiêm kênh tủy với 3 thuốc methotrexate, cytarabine, và hydrocortisone hiệu quả hơn là methotrexate đơn độc trong dự phòng tái phát TKTW. Sự hiện diện của ALL blast trong dịch não tủy, thậm chí là do chạm kim vào mạch máu, liên kết với tăng nguy cơ tái phát TKTW và EFS kém, liệu pháp tiêm kênh tủy nên tăng cường hơn ở nhóm này. Với hóa trị hệ thống liều cao và dự phòng TKTW, hầu hết ALL người lớn đều không bị tái phát TKTW. Bệnh lý TKTW tại thời điểm leukemia tái phát ở người lớn xảy ra ở 10% bệnh nhân. Tỷ lệ tái phát TKTW là tương tự giữa nhóm xạ trị và nhóm tiêm kênh tủy. Tiên lượng sau tái phát TKTW là xấu. Thời gian sống sau tái phát TKTW ở người lớn thường < 1 năm. Điều trị tái phát TKTW đòi hỏi xạ trị sọ não, tiêm hóa chất nội tủy (thường qua shunt Ommaya) kèm hóa trị tái tấn công và tái tăng cường.
Ghép tế bào gốc
Ghép tế bào gốc trong lần lui bệnh đầu tiên vẫn còn tranh cãi. Ở ALL người lớn, tỉ lệ sống tự do không tái phát lâu dài dao động từ 35 đến 50% với hóa trị đơn thuần và 45-60% với dị ghép. Tuy nhiên sự diễn giải kết quả này là không chắc vì thiếu tính ngẫu nhiên. Dù vậy, những kết quả từ các nghiên cứu ở cả trẻ em và người lớn đề nghị rằng dị ghép có lợi cho nhóm nguy cơ cao. Những bệnh nhân có yếu tố tiên lượng xấu, gồm bệnh nhân ALL Ph (+) và những bệnh nhân đáp ứng ban đầu kém với phác đồ dẫn nhập cần dị ghép trong lần lui bệnh đầu tiên. Tuy nhiên, sự cải tiến của các phác đồ hóa trị đã làm giảm lợi ích cải thiện sống sót của ghép ở ALL Ph (+) trẻ em. Việc sử dụng tyrosine kinase inhibitor (TKI) đã cải thiện hơn nữa kết quả điều trị, càng làm phân vân về lợi ích của việc ghép trong đợt lui bệnh đầu tiên ở trẻ em. Dị ghép có thể cải thiện outcome ở nhóm người lớn có t(4;11) nhưng ở trẻ em thì không.
Không có một so sánh ngẫu nhiên thật sự giữa nhóm dị ghép và nhóm hóa trị đơn thuần, vì vậy kết quả của nghiên cứu bị nhiễu bởi sự có sẵn donor và những yếu tố khác. Hiệu quả của dị ghép là sự đối trọng giữa một bên là không tái phát và một bên là bệnh lý GVHD về lâu dài. Một meta-analysis 3157 bệnh nhân được dị ghép anh em ruột, cho thấy giảm đáng kể tỷ lệ tái phát nhưng tăng đáng kể tỷ lệ tử vong liên quan đến điều trị. Kết quả còn bị ảnh hưởng bởi nguồn tế bào gốc (huyết thống, không huyết thống, máu cuống rốn). Một nghiên cứu 421 người lớn dị ghép máu cuống rốn cho thấy tỷ lệ sống 2 năm không leukemia là 39% đối với bệnh nhân lui bệnh lần đầu và 31% với bệnh nhân lui bệnh lần hai. Trong phân tích đa biến, những yếu tố liên quan đến kết cục xấu là người lớn hơn 35 tuổi, điều kiện hóa tủy xương và bệnh kèm. Chỉ định dị ghép trong lần lui bệnh đầu tiên nên được đánh giá lại. Tự ghép thất bại trong ALL người lớn, chủ yếu vì tỷ lệ tái phát cao. Nhiều nghiên cứu nhỏ chỉ ra rằng tự ghép có lợi với bệnh nhân ALL Ph(+) người lớn sau khi đạt lui bệnh về mặt phân tử nhờ kết hợp hóa trị và imatinib.
Targeted therapy
The best example for targeted therapy is the use of TKI imatinib or dasatinib in ALL Ph (+). Single-drug use or in combination with glucocorticoids can achieve CR in elderly patients. In combining it with chemotherapy, they not only increase the rate of CR, but also the rate of molecular remission in both adults and children. The time to reach remission is uncertain, but some remission is long-lasting. Although early transplantation in children is unlikely, this treatment modality remains the norm for adults. The use of imatinib or dasatinib increases the proportion of adult patients eligible for transplantation. Outcome depends on MRD before and after transplant. It is uncertain whether or not and when to stop imatinib or dasatinib after a patient has received chemotherapy or a transplant.
Expression of CD20 on the surface of leukemia cells is associated with poor outcomes in ALL adults, but not children. Trials of the combination chemotherapy with rituximab in CD20(+) adult pre-B-cell ALL patients have produced promising results. Other monoclonal antibodies such as CD22 and CD19 are in terminal development. Nelarabine has been approved in T-ALL, either alone or in combination with chemotherapy.
Please dial HOTLINE for more information or register for an appointment HERE. Download MyVinmec app to make appointments faster and to manage your bookings easily.
