Đặc điểm đặc trưng của hệ gen ty thể người và những biến đổi tạo ra bệnh lý nghiêm trọng

Bài viết bởi Tiến sĩ Nguyễn Thị Hiếu - Chuyên viên nghiên cứu, Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec.

Ty thể là bào quan có mặt trong tất cả các tế bào có nhân đảm nhiệm nhiều vài trò quan trọng, trong đó chức năng chính là sản xuất năng lượng ATP cho mọi hoạt động sống của tế bào.

1. Đặc điểm của hệ gen ty thể

Ty thể có hệ gen riêng biệt là phân tử ADN sợi kép dạng vòng, có kích thước 16.569 bp, gồm hai chuỗi. Chuỗi nặng mã hóa cho 28 gen, chuỗi nhẹ mã cho 9 gen. Trong 37 gen này có 13 gen mã hóa cho 13 chuỗi polypeptide cần thiết cho hệ thống phosphoryl hóa oxy hóa. Số gen còn lại mã hóa cho 22 tARN, 2 rARN có vai trò trong sự dịch mã của ty thể [1] (hình 1).

Xem thêm >> Các ứng dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ mới hiệu năng cao (NGS)

Gen ty thể không có vùng intron. D- Loop là vùng duy nhất trong hệ gen ty thể không tham gia mã hóa. Vùng D-Loop có kích thước 1,1 kb chứa các yếu tố quan trọng cho quá trình phiên mã và dịch mã như chứa promoter phiên mã của chuỗi nặng và chuỗi nhẹ, có vùng gắn với các yếu tố phiên mã ADN ty thể. Khi vùng D-Loop xảy ra đột biến sẽ ảnh hưởng tới tính toàn vẹn của các chuỗi polypeptide được mã hóa trong ty thể [2].

Hệ gen ty thể có những đặc trưng riêng, phân biệt với hệ gen nhân.

• Kích thước nhỏ và số lượng bản sao lớn: ADN ty thể có kích thước vô cùng nhỏ (~16 nghìn bp) so với gen nhân (3.3 tỉ bp), và có từ vài trăm đến vài nghìn bản copy trong một tế bào, thay vì chỉ có 2 bản sao như trong gen nhân. Các tế bào khác nhau có số lượng bản copy khác nhau, tùy thuộc vào nhu cầu năng lượng trong mô [3].
• Tỷ lệ đột biến cao: Các đặc điểm của hệ gen ty thể như không có intron, không có histon bảo vệ, lại phân bố gần chuỗi phosphoryl hóa oxy hóa, nơi mà các gốc tự do được tạo ra trong quá trình phosphoryl hóa oxy hóa, đã làm cho khả năng bị đột biến của AND ty thể cao hơn ở nhân (khoảng 10 lần) [4]. Hơn nữa, khác với gen nhân, ty thể lại thiếu cơ chế sửa chữa hiệu quả.
• Độ không đồng nhất (heteroplasmy): Bởi ADN ty thể có nhiều bản sao nên phân tử bị đột biến có thể cùng tồn tại với dạng dại (wild type) không bị đột biến, tạo nên hiện tượng không đồng nhất (heteroplasmy). Trong nhiều trường hợp, đột biến dạng heteroplasmy không gây ra những biểu hiện lâm sàng hay cả những biểu hiện hóa sinh cho tới khi nó đạt tới ngưỡng đột biến [4]. Vì vậy, xác định được mức độ không đồng nhất của đột biến ADN ty thể có ý nghĩa rất lớn trong chẩn đoán bệnh ty thể.

• Di truyền theo dòng mẹ: Khác với gen nhân, hệ gen ty thể có đặc tính di truyền theo dòng mẹ, và không tái tổ hợp. Do vây, di truyền ty thể là một công cụ hữu hiệu trong nghiên cứu mối quan hệ di truyền, tiến hóa của quần thể người, trong chẩn đoán bệnh ty thể, giám định gen và xác định huyết thống.

2. Đột biến gây bệnh của ADN ty thể

Đột biến đầu tiên gây bệnh trên hệ gen ty thể người liên quan đến thần kinh thị giác di truyền theo Leber (Leber’s hereditary optic neuropathy - LHON) được Wallace và các cộng sự phát hiện vào năm 1988 [5]. Sự mất đoạn mtDNA cũng được tìm thấy ở mô cơ của bệnh nhân liệt cơ mắt ngoài tiến triển mãn tính (chronic progressive external ophthalmoplegia - CPEO) và hội chứng Kearns-Sayre (KSS) cũng được phát hiện vào cùng năm 1988. Cho đến nay, hơn 300 đột biến khác nhau trong hệ gen ty thể người đã được xác định, trong đó có hơn 200 đột biến có khả năng gây bệnh và kèm theo nhiều hội chứng khác nhau [6]. Các đột biến điểm và đột biến mất đoạn ở ADN ty thể gây bệnh ở người được minh hoạ ở hình 2.

Các đột biến trong mtDNA ảnh hưởng đến khả năng sinh tổng hợp ATP của tế bào và từ đó gây ra sự rối loạn đa hệ thống, ảnh hưởng đến nhiều loại tế bào, nhiều loại mô và tổ chức các hệ thống cơ quan. Tuy nhiên, các tế bào và các cơ quan bị ảnh hưởng nhiều nhất là những bộ phận có mức tiêu thụ năng lượng cao như não, cơ xương và tim.

Với sự phát triển mạnh mẽ của công nghệ gen và di truyền, tương lai sẽ tìm ra nhiều bệnh khác nữa khỏi nguồn từ biến đổi trên hệ gen ty thể. Vì vậy mà chúng ta phải nhìn nhận bào quan ty thể và ADN ty thể là một mắt xích quan trọng trong căn nguyên gây bệnh, đồng thời phải đổi mới phương pháp tiếp cận với bệnh lý ty thể để có liệu pháp chữa trị tối iu và hiệu quả nhất.

Tài liệu tham khảo:

1. Anderson S., Bankier A. T., and Barrell B. G. (1981), "Sequence and organization of the human mitochondrial genome", Nature, 290(1), pp. 457-465. 2. Lee H. C. et al (2004), "Somatic mutations in the D-Loop and decrease in the copy number of mitochondrial DNA in human hepatocellular carcinoma", Mutations, 547, pp. 71-78.
2. Lee H. C. et al (2004), "Somatic mutations in the D-Loop and decrease in the copy number of mitochondrial DNA in human hepatocellular carcinoma", Mutations, 547, pp. 71-78.
3. Taylor R. W. and Turnbull D. M. (2005), "Mitochondrial DNA mutations in human disease", Nature Reviews Genetics, 6, pp. 389-402. 4. Modica-Napolitano J. S., Kulawiec M., and Singh K. K. (2007), "Mitochondria and Human Cancer", Current Molecular Medicine, 7, pp. 121-131.
4. Modica-Napolitano J. S., Kulawiec M., and Singh K. K. (2007), "Mitochondria and Human Cancer", Current Molecular Medicine, 7, pp. 121-131.
5. Wallace D. C. et al (1988), "Mitochondrial DNA mutation accociated with Leber's hereditary optic neuropathy", Science, 242 (1427-1430). 6. Tuppen H. A., Blakely E. L., and Turnbull D. M. (2010), "Mitochondrial DNA mutations and human disease", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, 1797(2), pp. 113-128.
6. Tuppen H. A., Blakely E. L., and Turnbull D. M. (2010), "Mitochondrial DNA mutations and human disease", Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, 1797(2), pp. 113-128.