Metformin và ung thư gan

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đã tăng mạnh trong hai thập kỷ qua, cũng như sự phổ biến của các yếu tố nguy cơ chuyển hóa của nó. Hassan và cộng sự và Donadon và cộng sự, trong các nghiên cứu bệnh chứng tại bệnh viện, lần đầu tiên quan sát thấy mối liên quan chặt chẽ giữa việc sử dụng metformin và giảm nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan ở những đối tượng bị đái tháo đường týp 2.

Tác dụng bảo vệ này đã được xác nhận bằng chứng tích lũy của các nghiên cứu quan sát trong đó có hơn 0,5 triệu đối tượng (OR: 0,52; 95% CI: 0,40-0,68), là rõ ràng hơn trong trường hợp kiểm soát hơn trong các nghiên cứu thuần tập và không có ý nghĩa trong bài học phân tích của RCTs. Những dữ liệu này cho thấy mối liên quan giữa việc sử dụng metformin và giảm tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cần được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu. Sự cải thiện tỷ lệ sống sót sau ung thư biểu mô tế bào gan lần đầu tiên được báo cáo bởi Chen và cộng sự trong một nhóm thuần tập giai đoạn đầu gồm những bệnh nhân được điều trị bằng phương pháp cắt bỏ tần số vô tuyến với hệ điều hành dài hơn ở những người dùng metformin so với những người không sử dụng (HR: 0,24; KTC 95%: 0,07-0,90).

Một phân tích tổng hợp của 11 nghiên cứu thuần tập phù hợp với tiên lượng tốt hơn liên quan đến việc sử dụng metformin ở bệnh nhân HCC liên quan đến bệnh nhân của họ (HR: 0,59; KTC 95%: 0,42-0,83). Mặc dù tác dụng chống ung thư của metformin trong ung thư gan chưa được hiểu rõ, nhưng các bằng chứng tiền lâm sàng đã quan sát thấy sự ức chế tăng sinh và cảm ứng bắt giữ chu kỳ tế bào và quá trình chết ở tế bào HCC thông qua hoạt hóa AMPK . Các thử nghiệm tiền cứu trong tương lai nên khám phá lợi ích tiềm năng của metformin trong việc phòng ngừa và điều trị HCC.

Ung thư đường mật trong gan (ICC) là loại ung thư gan phổ biến thứ hai, và tỷ lệ mắc bệnh đã tăng lên rõ rệt trong những thập kỷ qua. Chaiteerakij và cộng sự [ 168 ], trong một thuần tập hồi cứu tại phòng khám-bệnh viện, đã báo cáo giảm 60% nguy cơ ICC ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 sử dụng metformin liên quan đến những người không sử dụng (OR: 0,4; KTC 95%: 0,2-0,9). Tuy nhiên, cùng một nhóm không gặp tiên lượng tốt hơn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có ICC dùng metformin (HR: 0,8; KTC 95%: 0,6-1,2).

Mặc dù ung thư túi mật (GBC) là loại ung thư đường mật phổ biến nhất, không có dữ liệu lâm sàng và bằng chứng cơ bản khan hiếm đã khám phá tác dụng chống ung thư của metformin và cơ chế hoạt động tiềm năng của nó trong GBC. Về sự hiểu biết về các tác động cơ học có thể có của metformin đối với ICC và GBC, có một số bằng chứng in vitro và in vivo. Nhìn chung, các nghiên cứu đã quan sát thấy sự khởi phát của quá trình apoptosis và bắt giữ chu kỳ tế bào qua trung gian kích hoạt trục AMPK-mTOR. Sự kết hợp của metformin kết hợp với gemcitabine và cisplatin (tiêu chuẩn chăm sóc cho ICC nâng cao) đã nâng cao tác dụng chống tăng sinh của điều trị trong mô hình tế bào thông qua tác dụng của chúng trên AMPK, cyclin D1 và caspase-3. Hơn nữa, Liu và cộng sự lần đầu tiên quan sát thấy sự giảm khả năng sống sót của các tế bào GBC thông qua ức chế tín hiệu Akt (p-Akt) và Bcl-2 được phosphoryl hóa.

Metformin ức chế sự tăng sinh tế bào GBC thông qua điều hòa giảm HIF-1α và VEGF và thúc đẩy quá trình bắt giữ chu kỳ tế bào bằng cách giảm biểu hiện cyclin D1 trong các thí nghiệm động vật khác nhau. Sự liên kết của metformin với cisplatin cũng thúc đẩy sự giảm biểu hiện của điều hòa giảm p-Akt và cyclin D1, dẫn đến hiệp đồng kháng sinh. hiệu ứng rative trong ô GBC. Những bằng chứng lâm sàng sơ bộ và tiền lâm sàng này nhấn mạnh sự cần thiết phải khám phá sâu hơn metformin trong các nghiên cứu lâm sàng về phòng ngừa và điều trị ICC và GBC. Xem xét cơ sở lý luận rằng metformin có thể hoạt động trong việc phòng ngừa và điều trị ICC và dữ liệu lâm sàng hạn chế, các nghiên cứu khám phá nên giải quyết vấn đề này để hiểu rõ hơn về lợi ích của nó trong các cơ sở lâm sàng này.

Các khối u hệ tiêu hóa thường liên quan đến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong cao và tỷ lệ mắc bệnh của chúng đã tăng lên trong những thập kỷ gần đây. Nhận biết các yếu tố nguy cơ chính và các tình trạng tiên lượng xấu hơn cũng như phát triển các chiến lược phòng ngừa và điều trị đang được thúc đẩy. Trong bối cảnh này, dự báo gánh nặng ung thư trên toàn thế giới do bệnh tiểu đường và cân nặng dư thừa trong tương lai gần là một mối quan tâm sức khỏe cộng đồng đáng báo động. Hiệp hội của một số bệnh ung thư, bao gồm nhiều khối u hệ tiêu hoá đến bệnh tiểu đường và béo phì đã được công nhận (IARC, WCRF). Các chiến lược phòng ngừa và điều trị khác cần được biết đến. Số lượng lớn bằng chứng được trình bày ở đây ủng hộ ý tưởng về tác dụng quan trọng của metformin trong việc giảm nguy cơ và cải thiện tiên lượng của một số khối u hệ tiêu hoá. Mặc dù hầu hết các nghiên cứu lâm sàng được trình bày ở đây là hồi cứu thường bị giới hạn bởi thời gian bất tử và sai lệch lựa chọn, những khám phá gần đây của nghiên cứu tiền lâm sàng về tác dụng chống ung thư của metformin đã thiết lập tính hợp lý sinh học cho dữ liệu lâm sàng và củng cố mối quan tâm về tác dụng của nó trong sinh ung thư và tiến triển ung thư. Những bằng chứng lâm sàng và tiền lâm sàng này hỗ trợ việc chạy các thử nghiệm được cung cấp đầy đủ để điều tra việc sử dụng metformin trong điều trị khối u hệ tiêu hoá trên lâm sàng. Điều này cần xem xét tình trạng bệnh tiểu đường, các dấu ấn sinh học dự đoán, giai đoạn bệnh và cách điều trị. Liên quan đến phát minh hóa học, an toàn, chi phí thấp và khả năng tiếp cận rộng rãi là chìa khóa cho tính khả thi của nó.

Thay thế metformin để điều trị ung thư hệ tiêu hoá là một lĩnh vực khoa học được quan tâm đáng kể vì nó tập trung vào một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu. Hiện nay, nghiên cứu lâm sàng được coi là một công việc với các kỹ năng chuyên môn cần thiết vốn có của nó. Cân nhắc rằng chi phí metformin thấp không ảnh hưởng đến quá trình tái định vị thuốc đắt tiền, sự phát triển của loại thuốc chống ung thư tiềm năng này đã bị cản trở. Hơn nữa, giai đoạn phát triển lâm sàng metformin hiện tại cần thử nghiệm trong các thử nghiệm lớn, ngẫu nhiên, hướng dẫn bộ gen, đa trung tâm. Những khía cạnh này giải thích, ít nhất một phần, sự thiếu hụt các nghiên cứu hiện tại về metformin trong phòng ngừa và điều trị ung thư mặc dù có một số lượng lớn các bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy lợi ích tiềm năng của metformin.

Các tác giả hy vọng rằng tổng quan toàn diện này tích hợp các cơ chế tiềm năng, các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng của metformin như một chất chống ung thư sẽ cảnh báo cộng đồng ung thư hệ tiêu hoá về nhu cầu nghiên cứu tác dụng của metformin trong các tình huống lâm sàng cụ thể hơn.