Các phương pháp gây mê và giảm đau có thể ảnh hưởng đến sự tái phát và di căn ung thư không? - Phần 3

Bài viết bởi Bác sĩ Nguyễn Thị Hoài Nam - Khoa Gây mê phẫu thuật, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Thuốc tê (LA) được đánh giá có các hiệu ứng độc tế bào trên các tế bào tân sinh. Tác dụng chống tăng sinh đối với tế bào ung thư lưỡi ở người bằng cách ức chế yếu tố tăng trưởng biểu bì đã được thể hiện bằng Lidocaine in vitro. Lidocaine, bupivacaine và ropivacaine làm giảm sự tăng sinh tế bào nguồn gốc trung mô in vitro và cách thức sao chép liên quan đến khởi đầu của tân sinh và di căn cũng bị ức chế.

Thuốc tê cũng được ghi nhận thay đổi trạng thái methyl hóa DNA của một số loại tế bào ung thư và có liên quan đến việc kích hoạt lại các gen ức chế khối u. LA cũng liên quan với các hiệu ứng độc tế bào trên các tế bào u lympho T in vitro. Chết tế bào được quan sát ở nồng độ thấp hơn trong khi hoại tử được nhìn thấy ở nồng độ cao hơn. Tổng cộng tám LA đã được nghiên cứu và mỗi hiệu ứng gây độc tế bào khác nhau, dường như tương quan với tính ưa mỡ và hiệu lực của chúng.

α2-Adrenoceptors được tìm thấy trên các dòng tế bào ung thư vú ở người và sự kích thích của các thụ thể này có liên quan đến sự tăng sinh. Clonidine đã được chứng minh là điều chỉnh hoạt động của tế bào NK và làm tăng sự tăng sinh tế bào in vitro và in vivo.

Opioids thường dùng cho bệnh nhân ung thư để kiểm soát đau cấp tính và đau mãn tính sau mổ. Ngoài tác dụng giảm đau, opioid còn có tác dụng điều hòa miễn dịch tốt. Bằng chứng từ các nghiên cứu thực nghiệm về ung thư đang có mâu thuẫn. Điều này còn phức tạp hơn vì thực tế loại opioid, đường dùng và thời gian dùng thuốc đều có thể là các yếu tố gây nhiễu có liên quan.

Các cytokine gây viêm đã cho thấy điều hòa sự biểu hiện của gene thụ thể μ-opioid (MOR), nhấn mạnh sự tương tác giữa opioid và hệ miễn dịch. Opioids ức chế các thành phần của cả miễn dịch qua trung gian tế bào và dịch thể. Tuy nhiên, tất cả các opioid không ức chế chức năng miễn dịch ở cùng một mức độ giống nhau. Morphine đã được chứng minh làm giảm biểu hiện thụ thể toll- like (TLR) trên các đại thực bào bằng kích thích trực tiếp của MOR trên động vật.

Fentanyl (40 mcg/kg) 1 giờ trước khi mổ bụng được chứng minh làm giảm chức năng tế bào NK ở chuột. Sự gia tăng nhanh chóng hoạt động của tế bào NK đã được nhìn thấy trong 24 giờ đầu tiên, nhưng tiếp theo giảm đáng kể, chỉ trở lại mức hoạt động bình thường sau 8 ngày.

Giả thuyết cho rằng việc kích hoạt các gen đặc biệt trong giai đoạn chu phẫu có thể góp phần làm tái phát và di căn ung thư. Gen NET1 đã được chứng minh là thúc đẩy xâm nhập dòng tế bào ung thư tuyến. Các tế bào ung thư vú (cả ER dương tính và ER âm tính) đã được chứng minh là biểu hiện của MOR và morphin không chỉ làm tăng sự xâm lấn của tế bào ung thư, mà còn tạo ra mức độ cao hơn của gen NET1, được biết đến là thúc đẩy ung thư tuyến adenocarcinoma, dường như làm trung gian cho hiệu quả xâm lấn của nó.

Opioid được nghĩ là phát huy tác dụng của chúng đối với sự phát triển của khối u bằng kích thích trực tiếp của MOR, tuy nhiên cũng có ý kiến ​​cho rằng những tác động này được trung gian thông qua kích hoạt thụ thể VEGF. Tuy nhiên chưa có bằng chứng lâm sàng rõ ràng. Việc phơi nhiễm lâu dài với nồng độ opioid cao có thể ngăn chặn sự phát triển của khối u trong khi opioid đơn liều hoặc liều thấp có thể thúc đẩy tăng trưởng khối u.

MOR được lưu ý quá mức trong một số loại ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Làm im lặng MOR, sử dụng kỹ thuật loại bỏ, làm giảm đáng kể sự phát triển khối u do opioid gây ra (35-50%) và di căn (45 -70%) in vitro. Điều trị bằng methylnaltrexone (MNTX), thuốc đối vận của MOR ngoại biên chọn lọc, tạo ra hiệu quả tương tự. Không thấy sự phát triển khối u ở những con chuột bị loại bỏ MOR 12 tuần sau khi tiêm tế bào ung thư phổi, cho thấy MOR có thể liên quan đến sự phát triển khối u trong trường hợp không có chất chủ vận MOR ngoại sinh. Truyền liên tục MNTX trong 2 tuần sau khi hình thành khối u có thể nhìn thấy làm giảm đáng kể sự phát triển của khối u và di căn phổi, và sự biểu hiện quá mức của MOR trong các tế bào ung thư biểu mô phế quản ở người đã làm tăng tỷ lệ di căn phổi gấp 20 lần so với chuột.

Những nghiên cứu này cho thấy mối liên kết trực tiếp có thể tồn tại giữa MOR và ung thư phổi và đây có thể là tiềm năng điều trị. Singleton và Moss đã chứng minh morphin kích thích sự xâm lấn và tăng sinh tế bào u trong các tế bào nội mô của người in vitro. Tác dụng này liên quan đến việc kích hoạt thụ thể VEGF và tăng tân sinh mạch máu. Morphine cũng liên quan đến việc tăng tiết chất hoạt hóa urokinase plasminogen, một chất kích thích sự xâm lấn và di căn u trong một dòng tế bào ung thư vú. Quan trọng là không thấy tác động tăng sinh trực tiếp trên các tế bào ung thư vú. MOR đã được chứng minh trong nhân của các tế bào ung thư đại tràng ở người. Phơi nhiễm của các tế bào này với morphin ở nồng độ 0,1 μM trong 24 giờ, có liên quan đến sự tăng đáng kể việc phóng thích chất hoạt hóa plasminogen urokinase, cho thấy mối liên quan tiềm tàng giữa morphin và đặc tính xâm lấn của u.

Tuy nhiên, opioids cũng có thể ngăn chặn một cách ngược lại sự xâm lấn và tăng sinh khối u trong những trường hợp hạn chế. Trong một mô hình thực nghiệm về ung thư vú, morphin đã ức chế sản xuất MMP-2 và MMP-9 thúc đẩy ung thư theo phương thức phụ thuộc liều, qua trung gian là hệ thống oxit nitric (NO). Một số nghiên cứu cho thấy morphin làm giảm MMP-9, làm tăng các chất ức chế MMP (TIMP-1 và TIMP-2 hoặc cả hai) trong nuôi cấy cùng lúc tế bào ung thư vú và đại thực bào hoặc tế bào nội mô. Morphine liên quan đến sự ức chế việc bám dính và xâm lấn của tế bào ung thư đại tràng in vitro. Ngoài ra, còn ức chế tế bào u sản xuất MMP.

Opioids cũng có xu hướng gây chết tế bào ung thư thông qua con đường NO với sự kích hoạt yếu tố hạt nhân (NF) -кB, một yếu tố sao chép mạnh trong việc điều hòa viêm và gây chết tế bào. Morphine với liều thích hợp trên lâm sàng đã được chứng minh gây chết tế bào trong ung thư biểu mô phổi và trong các dòng tế bào ung thư bạch cầu promyelocytic in vitro.

Singleton và Moss quan sát thấy sự tân sinh mạch máu kích thích opioid có thể được đảo ngược bởi MNTX trực tiếp thông qua sự ức chế của MOR. Ức chế MOR gây ức chế lẫn nhau của các thụ thể VEGF. Nhóm này cũng chứng minh tác dụng hiệp đồng giữa MNTX và các tác nhân hóa trị liệu khác như 5-fluorouracil và bevacizumab. Điều này có khả năng làm giảm liều điều trị cần thiết của các tác nhân gây độc tế bào này và do đó làm giảm tác dụng phụ không mong muốn.

Các cơ chế được đề nghị để giải thích ảnh hưởng của morphin đối với sự tân tạo mạch máu bao gồm điều chỉnh tăng COX-2 và tăng sản xuất PGE2. Tuy nhiên, morphin liều cao mãn tính ức chế sự tân tạo mạch máu trong ung thư phổi ở động vật. Sự tiết VEGF giảm 50% trong điều kiện thiếu oxy và sự tiến triển của khối u giảm đáng kể, một tác động do giảm tân tạo mạch máu. Sự khác biệt về liều và đường dùng morphine, các dòng tế bào u khác nhau và tác dụng của việc ngừng hoặc dung nạp đã được coi như một lời giải thích cho những khác biệt này.

β-Endorphin là một opioid nội sinh ảnh hưởng đến đáp ứng stress sinh lý. Tăng sản xuất β-endorphin nội sinh làm tăng độc tính tế bào NK và các cytokine chống viêm và làm giảm các cytokine tiền viêm (TNF-α). Có lẽ các đặc tính chống tân sinh của β-endorphin có liên quan đến sự suy giảm của đáp ứng stress. β-Endorphin đã được đề xuất là một tác nhân điều trị ung thư tiềm năng.

Một đa hình thái đặc biệt của gene MOR (A118G) có thể liên quan đến tỷ lệ sống sót do ung thư được cải thiện ở mức 10 năm. Nghiên cứu này bao gồm hơn 2000 bệnh nhân nữ bị ung thư vú. Bệnh nhân ung thư xâm lấn có một hoặc nhiều alen G có tỷ lệ tử vong giảm đáng kể ở mức 10 năm. Một số yếu tố gây nhiễu trong nghiên cứu này nên được xem xét, bao gồm việc sử dụng các opioid mạnh, hóa trị liệu đang diễn ra và nhận thức về đau.

Lược dịch theo A ́. Heaney1 and D. J. Buggy, “Can anaesthetic and analgesic techniques affect cancer recurrence or metastasis?”, British Journal of Anaesthesia 109 (S1): i17–i28 (2012) doi:10.1093/bja/aes421