Bài dịch và tổng hợp của Tiến sĩ, bác sĩ Nguyễn Khánh Hòa - Viện Nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec
Các nghiên cứu dịch tễ học đã cho thấy rằng sử dụng caffeine trong khi mang thai có ảnh hưởng xấu tới thai nhi, nhưng các cơ chế cơ bản vẫn còn chưa rõ ràng. Bài viết dưới đây sẽ nói rõ hơn về vấn đề này.
1. Tác động của cà phê khi mang thai
Các nghiên cứu gần đây trên động vật với liều lượng sinh lý đã bắt đầu mổ xẻ tác dụng phụ của cafein khi mang thai liên quan đến sự co bóp của ống dẫn trứng, sự phát triển của phôi thai, thụ cảm tử cung, và nhau thai góp phần vào các biến chứng của thai kỳ. Thú vị hơn, các hiệu ứng của caffeine có sự khác biệt giữa các động vật riêng lẻ trong môi trường thí nghiệm được kiểm soát chặt chẽ, cho thấy khả năng điều chỉnh hệ gen của các kiểu hình này, ngoài các biến thể di truyền. Hơn nữa, phơi nhiễm với caffeine trong các giai đoạn nhạy cảm của thai kỳ có thể gây ra những thay đổi hệ gen ở thai nhi đang phát triển hoặc thậm chí là của các tế bào mầm để gây ra các bệnh tiến triển ở tuổi trưởng thành của các thế hệ tiếp theo. Chúng tôi thảo luận về các lĩnh vực tiên phong của các nghiên cứu này dưới ánh sáng của các dữ liệu mới được công bố.
2. Toàn cảnh các tác động từ Caffeine (cà phê)
Caffeine là chất kích thích tâm thần được tiêu thụ rộng rãi nhất trên toàn thế giới. Ở Mỹ, khoảng 70% phụ nữ tiếp tục sử dụng caffeine khi mang thai. Người ta đã báo cáo rằng một số phụ nữ dùng hơn 300-500 mg caffeine mỗi ngày trong khi mang thai, tương đương với khoảng ba đến năm cốc 240 ml cà phê mỗi ngày (Theo fda.gov). Mặc dù tiêu thụ caffeine ở người lớn có tác dụng có lợi đối với các bệnh về thần kinh (ví dụ: bệnh Parkinson và bệnh Alzheimer), các bệnh tim mạch (ví dụ: bệnh tim mạch vành, đột quỵ), một số bệnh ung thư (ví dụ: ung thư tuyến tiền liệt, khối u ác tính, ung thư gan, ung thư vú), bệnh gan (ví dụ, xơ gan) và bệnh tiểu đường loại 2, người ta cũng đã ghi nhận rằng người mẹ sử dụng caffeine khi mang thai làm tăng nguy cơ sảy thai hoặc biến chứng thai kỳ, và các cơ chế cơ bản của nó mới bắt đầu được tiết lộ. Điều quan trọng là, ảnh hưởng của phơi nhiễm caffeine lên hiệu suất sinh sản thay đổi rất nhiều từ cá nhân này sang cá nhân khác có thể là kết quả của tác động kết hợp của các biến thể di truyền, các yếu tố hệ gen và các yếu tố đầu vào của môi trường cùng có xu hướng nhạy cảm cá nhân. Nghiên cứu về hiệu ứng của caffeine không đồng nhất.
Nghiên cứu thực nghiệm trên động vật được kiểm soát tốt có thể cung cấp một mô hình lý tưởng để theo đó nghiên cứu các cơ sở di truyền và hệ gen của biến đổi kiểu hình có thể giải thích cho độ nhạy cảm cá nhân khác nhau đối với caffeine và do đó có thể dẫn đến các giải pháp dược phẩm chính xác trong tương lai. Ngoài ra, các nghiên cứu gần đây đã bắt đầu cung cấp bằng chứng cho thấy phơi nhiễm caffeine trong khi mang thai có thể gây ra tác dụng phụ cho con cái, hoặc thậm chí các thế hệ tiếp theo, cho thấy việc điều hòa hệ gen có thể bằng các tế bào mầm phôi hoặc thai nhi sớm thông qua môi trường mẹ; điều này đã tạo được sự chú ý đáng kể về cơ chế sâu hơn. Ở đây, với những phát hiện mới nhất, chúng tôi thảo luận về những chủ đề mới nổi của thai kỳ tiếp xúc với caffeine, đặc biệt là tập trung vào các nghiên cứu trên động vật và người có liên quan đến liều lượng sinh lý có thể làm sáng tỏ các tác động của việc tiêu thụ caffeine hàng ngày.
3. Caffeine từ tác động tiêu cực đến thai kỳ: Bằng chứng từ con người
Tác hại của Caffeine đối với sức khỏe thai kỳ đã nhận được sự quan tâm rộng rãi từ những năm 1980. Khi mang thai, tỷ lệ trao đổi chất caffeine ở các bà mẹ giảm đáng kể, đặc biệt là sau ba tháng đầu và thời gian bán hủy của caffeine tăng từ 2,5 đến 4,5 giờ lên khoảng 15 giờ vào cuối thai kỳ. Hơn nữa, caffeine có khả năng lipid hóa để tự do vận chuyển qua tất cả màng sinh học, bao gồm hàng rào nhau thai của máu, trong khi cả thai nhi và nhau thai đều không có các enzyme cho sự chuyển hóa của nó; caffeine được hấp thụ bởi cơ thể mẹ cũng có thể tích lũy trong ống dẫn trứng hoặc môi trường dịch tử cung, có khả năng ảnh hưởng đến sự phát triển và tạo ra phôi mang các bệnh xuất hiện ở người lớn.
Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy sử dụng caffeine khi mang thai có liên quan đến hội chứng chậm phát triển trong tử cung (IUGR) / nhẹ cân, vô sinh, và sảy thai tự nhiên (Hình 1A). Liều lượng caffeine tối đa an toàn cho sức khỏe thai kỳ đã được công bố trước đây: uống hàng ngày dưới 300 mg caffeine (khoảng ba cốc cà phê) khi mang thai được coi là không có khả năng gây hại cho sức khỏe thai kỳ. Tuy nhiên, liều dùng an toàn này đang được đánh giá lại dựa trên bằng chứng ngày càng tăng cho thấy ngay cả hàng ngày dùng liều dưới 300 mg cũng có thể làm tăng nguy cơ suy thai.
Hơn nữa, các nghiên cứu khác cho thấy rằng ngay cả một lượng hàng ngày thấp khoảng 100 -200 mg trong khi mang thai cũng có có liên quan đến tăng nguy cơ sảy thai, hạn chế tăng trưởng của thai nhi, nhẹ cân, cũng như tăng nguy cơ cho con cái, bao gồm suy giảm phát triển nhận thức, thừa cân, và béo phì. Những nghiên cứu này làm tăng mối lo ngại rằng có thể không có ngưỡng an toàn tiêu thụ caffeine tuyệt đối khi mang thai.
Tác động sinh lý bệnh của Caffeine đối với thai kỳ: Hiểu biết sâu sắc từ các nghiên cứu ở loài gặm nhấm
(A) Ở người, sử dụng caffeine khi mang thai có thể dẫn đến các biến chứng thai kỳ, chẳng hạn như sẩy thai, hạn chế tăng trưởng của thai nhi và nhẹ cân, điều này cũng sẽ làm tăng nguy cơ thừa cân và suy giảm phát triển nhận thức ở thời thơ ấu. (B) Các cơ chế tiềm năng cho các hiệu ứng của caffeine được tiết lộ bởi mô hình trên chuột. Các nghiên cứu hiện tại cho thấy rằng phơi nhiễm với caffeine của mẹ không chỉ làm gián đoạn nghiêm trọng việc làm tổ của phôi mà còn làm gián đoạn sự tăng trưởng và phát triển của thai nhi giữa kỳ, dẫn đến sảy thai, nhẹ cân và phát triển não bộ ở trẻ sơ sinh vào ngày sau sinh thứ 6 (P6).
Phù hợp với kết quả từ các nghiên cứu dịch tễ học ở người, phơi nhiễm với caffeine ở động vật gặm nhấm gây tác dụng phụ tương tự đối với kết quả thai kỳ và sự phát triển của thai nhi (Hình 1B). Trong những vấn đề thảo luận sau đây, liều lượng caffeine được sử dụng trong động vật gặm nhấm được ngoại suy tương đương với 1 cốc 240 ml cà phê ở người, dựa trên mức độ lưu thông của caffeine sau khi được uống bởi loài gặm nhấm hoặc người. Chuột tiếp xúc với liều lượng cao caffeine, tương đương với khoảng sáu hoặc 12 tách cà phê ở người, 1 tuần trước và trong toàn bộ thời kỳ mang thai, dẫn đến chậm thụ thai, giảm trọng lượng cơ thể của mẹ và trọng lượng nhau thai, cũng như tăng nguy cơ chậm phát triển trong thai kỳ, sẩy thai sớm và nhẹ cân.
Điều quan trọng là, các nghiên cứu gần đây còn tiết lộ thêm rằng tiếp xúc ngắn với caffeine trong thời kỳ đầu mang thai hoặc thậm chí là trước giao hợp có thể gây ra một làn sóng các tác dụng phụ trong toàn bộ thai kỳ. Chuột cái dùng với liều lượng tương đương với sáu tách cà phê ở người, trong 4 ngày liên tiếp trước thụ thai đã làm giảm khả năng sinh sản do mất khả năng làm tổ của phôi. Sự làm tổ của phôi bị gián đoạn cũng được tìm thấy khi chuột được dùng với liều tương đương với chín tách cà phê hoặc một đến hai tách cà phê mỗi ngày ở người trong quá trình tiền thụ thai (Hình 1B).
Những quan sát này có liên quan mật thiết đến sức khỏe con người và đưa ra cảnh báo về việc sử dụng caffeine trước khi phôi làm tổ và trước bất kỳ dấu hiệu mang thai nào có thể được công nhận lâm sàng. Hơn nữa, một một loạt các nghiên cứu cũng chứng minh rằng chế độ ăn uống của mẹ trong giai đoạn này cũng có thể ảnh hưởng lâu dài sức khỏe của con cháu.
Về mặt cơ chế, phôi làm tổ thất bại do caffeine có thể do khả năng trì hoãn vận chuyển phôi của ống dẫn trứng, vì tiếp xúc với caffeine trước khi làm tổ dẫn đến phôi bị giữ trong eo của ống dẫn trứng [35]; quan sát trên động vật này phù hợp với dữ liệu ngoài cơ thể trước đó cho thấy caffeine đã làm mất khả năng tạo ra hoạt động của máy tạo nhịp chậm sóng điện và sự co bóp nhịp nhàng cơ bản của cơ trơn ống dẫn trứng thông qua con đường phụ thuộc cAMP. Vận chuyển phôi của ống dẫn trứng bị suy giảm là bất lợi cho sự phát triển của thai nhi, vì người ta đã thấy rằng sự chậm trễ trong vận chuyển sẽ khiến phôi bị trượt khỏi thời gian làm tổ và tạo hiệu ứng gợn sóng bất lợi trong sự phát triển phôi trong tương lai.
Sử dụng caffein trong giai đoạn trước làm tổ cũng làm gián đoạn sự phát triển phôi sớm và chất lượng phôi nang bị tổn hại, có khả năng thông qua ảnh hưởng trực tiếp đến phôi đang phát triển, được chứng minh bằng việc sử dụng caffeine trong ống nghiệm hoặc thông qua tác dụng thứ cấp trên động vật liên quan đến sự gián đoạn của môi trường ống dẫn trứng / tử cung, hoặc cả hai. Ngoài ra, rối loạn điều hòa các gen điều hòa hormone steroid, chẳng hạn như yếu tố ức chế bạch cầu (Lif), mucin 1 (Muc1), lactoferrin (Ltf), và ameraldgulin (Areg), là yếu tố quyết định quan trọng cho khả năng thụ thai của tử cung, cũng được tìm thấy trong biểu mô tử cung tiền sản sau khi sử dụng caffeine, cho thấy khả năng thụ thai bị suy giảm (Hình 1B). Tất cả các yếu tố này có thể hoạt động cùng nhau để gây ra phôi làm tổ bất thường và do đó dẫn đến các biến chứng thai kỳ và mất thai.
Ngoài việc tiếp xúc với cafein ở thai kỳ sớm, tiếp xúc với caffeine trong giai đoạn giữa và cuối của thai kỳ cũng dẫn đến một loạt các tác dụng phụ. Ví dụ, sử dụng caffeine (với một liều dùng tương đương với hai tách cà phê ở người) cho chuột mang thai vào ngày phôi thai 8,5 có thể làm suy yếu sự phát triển của tim phôi và làm giảm diện tích cơ tim cũng như cung lượng tim và co bóp, dẫn đến chức năng tim bị tổn thương ở tuổi trưởng thành. Khi dùng caffeine hàng ngày cho chuột mang thai trong những ngày 9,5 đến 18,5, với liều lượng vừa phải tương đương với một cốc cà phê ở người, nó có khả năng phá vỡ sự tăng trưởng và chức năng tim mạch của phôi thai (Hình 1B). Sử dụng chất đối kháng thụ thể adenosine A2A và chuột loại bỏ thụ thể adenosine A1, người ta đã chứng minh rằng tác dụng của caffeine đối với chức năng tim là trung gian bằng cách phong tỏa tín hiệu của thụ thể adenosine.
Hơn nữa, tác dụng của caffeine đối với sự phát triển của phôi cũng có thể là kết quả của chức năng nhau thai bị suy giảm, như đã được chứng minh bằng việc giảm trọng lượng nhau thai và cấu trúc bất thường sau khi sử dụng caffeine trong thời kỳ mang thai từ giữa đến cuối ở chuột có thể được thực hiện thông qua kích hoạt mạn tính hệ thống angiotensin của mẹ và nhau thai và kích thích các protein gây chết theo chương trình phụ thuộc gen khối u p53. Ngoài ra, một liều duy nhất caffeine vào ngày thứ 12 của thai kỳ ở chuột làm giảm đáng kể lưu lượng máu đến buồng trứng của mẹ, tử cung, và decidua(nội mạc tử cung), có thể dẫn đến co mạch trong tuần hoàn tử cung và phối hợp với khả năng của nhau thai để chuyển chất dinh dưỡng đến phôi đang phát triển. Hơn nữa, tăng nồng độ adrenaline huyết thanh và giảm đáng kể (25%) lưu lượng máu nhau thai xen kẽ đã được báo cáo ở phụ nữ mang thai sau khi uống hai tách cà phê trong ba tháng cuối. Những phát hiện này cho thấy rằng tiếp xúc với caffeine giữa và cuối thai kỳ có thể có ảnh hưởng sâu sắc trên cả sự phát triển của phôi thai và nhau thai, và có thể giải thích cho việc quan sát thấy hội chứng chậm phát triển thai nhi trong tử cung liên quan đến việc sử dụng caffeine trong thai kỳ ở người.
4. Phơi nhiễm với caffeine trước khi sinh: Ý nghĩa đối với sức khỏe lâu dài của Con cháu
Ngoài những tác động bất lợi đến kết quả thai kỳ, sử dụng caffeine khi mang thai cũng ảnh hưởng đến sự phát triển lâu dài của thai nhi và thúc đẩy các bệnh khi trưởng thành, do đó phản ánh lý thuyết về nguồn gốc phát triển của sức khỏe và bệnh tật (DOHaD). Ở người, người ta đã thấy tiếp xúc với caffeine liều cao trước khi sinh làm tăng đáng kể nguy cơ bệnh bạch cầu cấp tính lymphoblastic ở trẻ em. Nếu các bà mẹ dùng hơn 200 mg caffeine mỗi ngày, con của họ có nguy cơ phát triển nhận thức kém hơn gấp đôi và IQ thấp (chỉ số thông minh) ở 5,5 tuổi, so với những người mẹ ăn ít hơn 100 mg caffeine mỗi ngày.
Hai nghiên cứu độc lập bổ sung đều phát hiện ra rằng ngay cả liều thấp caffeine (<150 mg mỗi ngày) của bà mẹ khi mang thai có liên quan đến việc tăng nguy cơ thừa cân ở trẻ nhỏ và thừa cân ở tuổi ấu thơ. Sự tăng cân nhanh chóng ở trẻ có trọng lượng sơ sinh thấp là một yếu tố rủi ro chính cho các rủi ro phát triển tiếp theo của bệnh tim mạch hoặc bệnh chuyển hóa khi trưởng thành. Suy giảm sự phát triển của thai nhi và các bệnh ở người trưởng thành do tiền thai sản tiếp xúc với caffeine được tìm thấy tương tự ở chuột, cho thấy phơi nhiễm caffeine của mẹ từ khi mang thai cho đến khi cho con bú có thể dẫn đến suy giảm thần kinh và hành vi lâu dài có thể xảy ra ở con cái (Hình 2).
5. Nhận xét kết luận và viễn cảnh tương lai
Tổ chức Y tế Thế giới và Cơ quan An toàn Thực phẩm Châu Âu khuyến cáo rằng sử dụng caffeine hàng ngày dưới 200-300 mg như một liều an toàn cho sức khỏe bà bầu. Cũng cần lưu ý rằng liều tối đa được khuyến nghị hiện tại có thể quá cao đối với một số người. Ở cấp độ phân tử, các cơ chế về tính nhạy cảm và tính di truyền của bệnh do caffeine vẫn chưa rõ ràng. Các nghiên cứu đã cung cấp cả bằng chứng dịch tễ và thực nghiệm cho thấy rằng cần nhiều hơn nữa nghiên cứu các cơ chế liên quan đến đáp ứng với caffeine có thể cung cấp một con đường mới trong sử dụng thuốc chính xác.
Điều đó nói rằng, phát triển một phương pháp nhanh chóng và hiệu quả để đánh giá mức độ nhạy cảm của cá nhân đối với caffeine sẽ không chỉ có lợi cho phụ nữ trong quản lý sức khỏe thai kỳ, mà còn cung cấp một cơ sở trong hướng dẫn sử dụng thuốc cá nhân và khám phá thuốc. Ví dụ: Enzyme chính chuyển hóa caffeine, CYP1A2, có thể được theo đuổi như một mục tiêu thuốc cụ thể và có thể được sử dụng làm cơ sở của các xét nghiệm độ nhạy với caffeine cá nhân trong cuộc sống hàng ngày. Cuối cùng, bằng cơ chế gì và mức độ ảnh hưởng của caffeine từ trước hoặc trong khi mang thai có thể ảnh hưởng đến kiểu hình của con cái hiện đang là những câu hỏi hấp dẫn cần được điều tra chuyên sâu.
