Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Trưởng đơn nguyên Nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park
Các bằng chứng hiện có chứng minh rằng tổn thương gan trong nhiễm trùng SARS-CoV-2 là hậu quả của một cuộc tấn công đa yếu tố. Các cơ chế sinh bệnh tiềm ẩn có thể phổ rộng, từ độc tính tế bào trực tiếp do nhiễm virus đến sự tham gia gián tiếp của cơn bão cytokine gây viêm, thay đổi tình trạng thiếu oxy do suy hô hấp, viêm nội mạc và tổn thương gan do thuốc (DILI).
1. Ảnh hưởng trực tiếp của nhiễm virus trên gan
Gần đây, người ta xác định bằng phản ứng chuỗi polymerase phiên mã ngược định lượng rằng SARS-CoV-2 RNA hiện diện rộng rãi trong các cơ quan khác bên ngoài đường hô hấp, chẳng hạn như gan. Mặc dù vị trí tế bào sao chép chính xác vẫn chưa được xác định, bởi vì sự phân lập của các axit nucleic bằng cách đồng nhất hóa toàn bộ mô. Cho đến gần đây, một hình ảnh viêm gan điển hình vẫn chưa được quan sát thấy và tình trạng dinh dưỡng ở gan, tác động trực tiếp lên tế bào của SARS-CoV-2 nên được coi là cơ chế cơ bản của tổn thương gan liên quan đến COVID-19.
Một yếu tố quyết định chính của tính hữu cơ của virus là sự sẵn có của các thụ thể virus trên bề mặt tế bào vật chủ trong các mô cụ thể. Sự xâm nhập tế bào của SARS-CoV-2 được thực hiện qua trung gian của protein đột biến (S) của vi rút, được phân cắt bởi protease serine xuyên màng 2 / protease serine xuyên màng 4 và tương tác cụ thể với enzyme chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) trong vật chủ (Hình 2 ).
Theo Human Protein Atlas, ACE2 được biểu hiện nhiều ở phổi (tế bào phế nang loại II), ruột và túi mật, nhưng dường như nó hầu như không có trong gan. Sau khi nghiên cứu sâu về các kiểu biểu hiện ACE2, các tế bào nội mô hình sin có vẻ âm tính với ACE2, nhưng protein này được biểu hiện trong các tế bào nội mô tĩnh mạch gan và tĩnh mạch cửa.
Mức độ biểu hiện của ACE2 trong biểu mô ống mật tương đương với trong tế bào biểu mô phế nang, cao hơn gần 20 lần so với trong tế bào gan. Đáng chú ý, Letko và cộng sự đã tiết lộ rằng sự biệt hóa và tăng sinh bù trừ của các tế bào nhu mô gan có nguồn gốc từ tế bào ống mật dẫn đến sự điều hòa biểu hiện ACE2 trong các mô gan, đây có thể là cơ chế cơ bản gây ra tổn thương gan do COVID-19.
XEM THÊM: Tương tác của SARS-COV-2 với mô và gan bình thường
Giải thích hình ảnh:
A: Cơn bão viêm có hệ thống, được tạo ra bởi sự kích hoạt bất thường của hệ thống miễn dịch; B: Tổn thương gan do thuốc; C: Viêm nội mạc và rối loạn chức năng đông máu; D: Gây độc tế bào trực tiếp từ coronavirus hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2. SARS-CoV-2: Coronavirus hội chứng hô hấp cấp tính nặng 2.
Giải thích hình ảnh
A: Bản phác thảo cấu trúc của hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2 (SARS-CoV-2);
B: Nhận biết và xâm nhập SARS-CoV-2 vào tế bào chủ. Glycoprotein tăng đột biến xuyên màng (S) trên bề mặt của SARS-CoV-2 tạo thành một homotrimer để nhận ra thụ thể enzym chuyển đổi angiotensin 2 (ACE2) của vật chủ người. Protein S được phân cắt đặc biệt bởi hai protease serine đặc hiệu cho mucose [protease xuyên màng tái tổ hợp serine 2 (TMPRSS2) và TMPRSS4] và furine. Tiểu đơn vị của protein S (S1) được giải phóng và một tiểu đơn vị khác (S2) được tiếp xúc và làm trung gian cho sự xâm nhập của virus vào tế bào chủ;
C: Vòng đời của SARS-CoV-2 trong tế bào vật chủ. Đầu tiên, protein S của SARS-CoV-2 liên kết với ACE2 để tạo thành phức hợp S protein-ACE2, phức hợp này trực tiếp làm trung gian cho sự xâm nhập tế bào của virus và quá trình này được tạo điều kiện thuận lợi bởi TMPRSS2, TMPRSS4 và furine. Thứ hai, RNA của virus được phóng thích vào tế bào chất của vật chủ. Khung đọc mở (ORF) 1a và ORF1ab được dịch mã thành các polyprotein lớn bởi ribosome của vật chủ, chúng được tiếp tục phân cắt protein thành 16 protein không cấu trúc (nsps). Protein polymerase của virus được lắp ráp bởi nsps và phức hợp sao chép / phiên mã của virus (vRTC) sau đó được hình thành chủ yếu bởi protein polymerase và RNA bộ gen. Thứ ba, RNA virus cảm nhận âm tính được tổng hợp và sử dụng làm khuôn mẫu để sao chép bộ gen virus cảm nhận (+) thế hệ con cháu và phiên mã để tạo thành các mRNA khác nhau. Protein nucleocapsid được dịch mã trong tế bào chất, trong khi protein S, protein màng (M) và protein vỏ (E) được dịch mã trong lưới nội chất và được vận chuyển đến bộ máy Golgi để đóng gói thêm. Cuối cùng,qua quá trình xuất bào SARS-CoV-2: Hội chứng hô hấp cấp tính nặng coronavirus 2; M: Màng; E: Phong bì; S: Spike; ER: Lưới nội chất; vRTC: Phức hợp sao chép / phiên mã của virus; ORF: Mở khung đọc; TMPRSS: Serine protease xuyên màng; ACE2: Enzyme chuyển đổi angiotensin 2.
Đáng chú ý, các hạt coronavirus điển hình (đặc trưng bởi cấu trúc S) đã được xác định trong tế bào chất của tế bào gan trong một cuộc nghiên cứu siêu cấu trúc của Wang và cộng sự. Trong nghiên cứu này, các tổn thương điển hình của nhiễm virus, bao gồm sưng ti thể dễ thấy, giảm hạt glycogen và giãn mạng lưới nội chất, cũng được quan sát thấy ở các tế bào gan bị nhiễm SARS-CoV-2, cho thấy suy gan có thể trực tiếp do SARS- CoV-2. Điều thú vị là, quá trình apoptosis ở tế bào gan tạo khối và một số tế bào gan nhân kép cũng được xác định trong nghiên cứu này.
Ngoài ra, kết quả khám nghiệm tử thi ở những bệnh nhân bị SARS, trong nghiên cứu của Guo và cộng sự, cho thấy một số lượng lớn tế bào gan, hoại tử tiểu thùy trung tâm và hiện tượng chết theo chương trình rõ ràng. Các phát hiện mô học tương tự cũng được quan sát thấy trong một nghiên cứu về sinh thiết gan từ bệnh nhân SARS của Chau và cộng sự, cho thấy rằng SARS-CoV có thể gây ra quá trình apoptosis của tế bào gan, do đó dẫn đến tổn thương gan.
Hơn nữa, Tan và cộng sự đã chứng minh rằng sự biểu hiện quá mức của p7a, một loại protein được biểu hiện cụ thể trong các tế bào nhiễm SARS-CoV, có thể gây ra quá trình chết rụng trong các dòng tế bào có nguồn gốc từ các cơ quan khác nhau (bao gồm phổi, thận và gan). Điều này càng khẳng định khả năng SARS-CoV có thể tấn công trực tiếp vào các mô gan và gây tổn thương gan.
2. Mức độ biểu hiện của ACE2 trên tế bào gan được quy định bởi nhiều yếu tố
Đáng chú ý là mức độ biểu hiện của ACE2 trên tế bào gan được quy định bởi nhiều yếu tố. Một số nghiên cứu thực nghiệm, ở cả chuột và người, đã xác nhận sự gia tăng biểu hiện của ACE2 ở gan trong điều kiện gan bị xơ hóa / xơ gan. Điều này có thể giải thích một phần lý do tại sao bệnh nhân có bệnh gan mãn tính có từ trước làm tăng xác suất tổn thương gan ở bệnh nhân COVID-19.
Tình trạng thiếu oxy, một đặc điểm điển hình trong các trường hợp COVID-19 nghiêm trọng, đã được chứng minh là yếu tố điều hòa chính biểu hiện ACE2 trong tế bào gan. Điều này có thể giải thích tại sao sự phổ biến của SARS-CoV-2 bên ngoài phổi chủ yếu được quan sát thấy ở những bệnh nhân có hội chứng suy hô hấp cấp tính và các tình trạng thiếu oxy khác. Đáng chú ý, ái lực của protein S trong SARS-CoV-2 đối với thụ thể của nó có thể tăng lên khi nó được kích hoạt protein bằng trypsin, một loại protein thường được biểu hiện trong tế bào biểu mô gan.
Một thử nghiệm thuốc lâm sàng của Fantini và cộng sự chỉ ra rằng ganglioside (GM1) có thể là một mục tiêu khác ảnh hưởng đến tương tác protein S-ACE2, sử dụng kết hợp các phương pháp mô hình hóa cấu trúc và phân tử. Trong tương lai gần, những hiểu biết mới về phân tử và liệu pháp liên quan đến chất tương tác S protein-ACE2 dự kiến sẽ được khám phá với sự tiến bộ của nghiên cứu.
Theo dõi website Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec để nắm thêm nhiều thông tin sức khỏe, dinh dưỡng, làm đẹp để bảo vệ sức khỏe cho bản thân và những người thân yêu trong gia đình.
Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng MyVinmec để quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.
Tài liệu tham khảo
Cai Y, Ye LP, Song YQ, Mao XL, Wang L, Jiang YZ, Que WT, Li SW. Liver injury in COVID-19: Detection, pathogenesis, and treatment. World J Gastroenterol 2021; 27(22): 3022-3036 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i22.3022]
