Từ xét nghiệm máu đến test hơi thở: Chân trời mới cho các dấu ấn sinh học chẩn đoán ung thư thực quản

Bài viết bởi Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa, Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Ung thư thực quản là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ 6 trên toàn thế giới. Về mặt mô học, nó được phân thành hai loại phụ, ung thư biểu mô tế bào vảy và ung thư biểu mô tuyến, mỗi loại có một nguồn gốc tế bào cụ thể, bệnh sinh và dịch tễ học.

1.Dấu ấn sinh học là gì?

Một số chỉ dấu sinh học ứng viên cho bệnh ung thư thực quản đã được đề xuất. Tuy nhiên, việc chuyển dịch chúng vào sử dụng lâm sàng rất chậm. Dấu ấn sinh học có thể được định nghĩa rộng rãi là các thông số có thể định lượng được giúp phân biệt các quá trình bình thường với bệnh lý với các ứng dụng để chẩn đoán, tiên lượng và điều chỉnh điều trị bệnh nhân. Trong bài báo này, chúng tôi tóm tắt những hiểu biết gần đây về sự phát triển và xác nhận lâm sàng của các dấu ấn sinh học ung thư thực quản. Trong khi chúng tôi nhận thấy rằng có một nhóm nghiên cứu quan trọng đã được thực hiện đánh giá các dấu ấn sinh học dựa trên mô trong ung thư thực quản, bài đánh giá này đã chủ ý tập trung vào các phương pháp xâm lấn tối thiểu và không xâm lấn để phát hiện ung thư thực quản, các dấu hiệu lưu hành chủ yếu trong máu và khu vực mới nổi của hơi thở và dấu ấn sinh học mùi. Sự phát triển của các dấu ấn sinh học mạnh mẽ, xâm lấn tối thiểu, hiệu quả về chi phí cho ung thư sớm sẽ thay đổi các mô hình chẩn đoán, tiên lượng và giám sát hiện tại, đồng thời có thể mở ra khả năng sàng lọc dân số.

2. Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản

Ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản là dạng ung thư thực quản được chẩn đoán thường xuyên nhất của ung thư thực quản trên toàn thế giới và thường phát sinh ở phần giữa và phần dưới của thực quản. Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào vảy cao nhất được tìm thấy ở các khu vực Đông Á , phần lớn là do sự phổ biến của các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá và uống trà thảo mộc và rau ngâm chua. Ngược lại, ở các xã hội phương Tây hóa như Hoa Kỳ và Úc, tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào vảy đã giảm kể từ năm 1998, phần lớn là do việc giảm hút thuốc lá .

3. Ung thư biểu mô tuyến thực quản

Ung thư biểu mô tuyến thực quản là một khối u có khả năng gây tử vong cao, thường phát triển ở một phần ba dưới của thực quản, hoặc ở ngã ba dạ dày-thực quản . Tỷ lệ mắc bệnh đã tăng dần ở các nước phát triển kể từ năm 1984, với mức tăng 4% tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tuyến ở Úc từ năm 1988 đến 2005. Ung thư biểu mô tuyến phổ biến nhất ở nam giới, người già và người béo phì. Tuy nhiên, yếu tố nguy cơ quan trọng nhất được xác định đối với ung thư biểu mô tuyến là Barrett thực quản.

4. Các phương pháp chẩn đoán hiện nay của ung thư thực quản

Giám sát bằng nội soi và sinh thiết thường được khuyến cáo cho bệnh nhân Barrett thực quản, để chẩn đoán ung thư thực quản ở giai đoạn sớm nhất. Do tỷ lệ tiến triển thấp của các tổn thương sớm, chẳng hạn như Barrett thực quản thành ung thư biểu mô tuyến và chi phí theo dõi nội soi, nên việc áp dụng các quy trình chẩn đoán hiện tại trong các chương trình giám sát ung thư thực quản có thể không hiệu quả và các chương trình sàng lọc chưa bao giờ được coi là khả thi. Do đó, nhu cầu cấp thiết về sự phát triển của các kỹ thuật chẩn đoán chọn lọc hơn và ít xâm lấn hơn cho những cá nhân có nguy cơ ung thư thực quản.

5. Các dấu ấn sinh học cấp thiết của ung thư thực quản

Dấu ấn sinh học trong máu

Các tự kháng thể đã thu hút sự hấp dẫn như là dấu hiệu huyết thanh học đối với ung thư thực quản, do tính ổn định và tồn tại của chúng trong các mẫu huyết thanh. Với những cải tiến trong công nghệ phát hiện kháng thể nâng cao giới hạn phát hiện, ngày càng có nhiều quan tâm đến công dụng của tự kháng thể như là dấu ấn sinh học chẩn đoán và tiên lượng cho ung thư thực quản. Có lẽ được nghiên cứu toàn diện nhất là gen ức chế khối u, TP53 . Sản phẩm protein của TP53 là một phosphoprotein hạt nhân và trong huyết tương người bình thường, protein TP53 và kháng thể chống p53 không có. Đột biến p53 có thể gây ra sự tích tụ của protein không có chức năng làm tăng độ ổn định và thời gian bán hủy dài hơn so với protein tự nhiên. Việc sản xuất anti-p53 sau đó đã được phát hiện trong mô, máu và các chất dịch cơ thể khác của một số loại ung thư, bao gồm cả ung thư thực quản. Một phân tích tổng hợp của Zhang và cộng sự tóm tắt giá trị chẩn đoán của anti-p53 đối với ung thư thực quản cho thấy bệnh nhân ung thư thực quản có nguy cơ dương tính với anti-p53 trong huyết tương cao hơn bảy lần so với nhóm chứng không ung thư. Tuy nhiên, mặc dù độ đặc hiệu cao, các tác giả báo cáo độ nhạy thấp, cho thấy ứng dụng lâm sàng hạn chế.

Dấu ấn sinh học máu cho ung thư thực quản đại diện cho các công cụ mới để phát hiện và tiên lượng sớm. Tuy nhiên, bất chấp số lượng lớn các dấu hiệu ứng cử viên đã được công bố, vẫn còn rất ít các nghiên cứu xác nhận đa trung tâm có triển vọng, được thiết kế tốt cho cả ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản và ung thư biểu mô tuyến thực quản.

6. Vai trò của chuỗi miRNA

miRNA là RNA sợi đơn, không mã hóa có thể điều chỉnh sự biểu hiện của gen và protein . miRNA được biểu hiện nhiều ở dạng ổn định, với mức độ nhất quán cao giữa các cá thể trong nhiều loại dịch ngoại bào bao gồm huyết thanh và huyết tương, và đã thu hút sự chú ý như là dấu ấn sinh học cho bệnh ung thư và bệnh tật. Các nghiên cứu gần đây đã báo cáo các miRNA tuần hoàn trong huyết tương / huyết thanh là dấu hiệu chẩn đoán và tiên lượng tiềm năng trong một số bệnh ung thư đường tiêu hóa - vảy thực quản, ung thư biểu mô tuyến thực quản, dạ dày và đại trực tràng. Mặc dù vẫn còn là một lĩnh vực nghiên cứu mới nổi, các phân tích tổng hợp gần đây đã làm nổi bật tiềm năng của các miRNA lưu hành trong việc phát hiện ung thư thực quản.

7. Vai trò của các dấu ấn sinh học từ hơi thở

Phân tích hơi thở thể hiện một phương thức hấp dẫn để phát hiện sớm ung thư, vì nó hoàn toàn không xâm lấn, tương đối rẻ so với các phương pháp thông thường và cung cấp kết quả nhanh chóng sau khi thu thập mẫu. Các hợp chất hữu cơ dễ bay hơi trong hơi thở (VOC) như là dấu ấn sinh học của bệnh tật đã được công nhận từ thời Hippocrates ở Hy Lạp cổ đại, người đã mô tả gan thai nhi và bào thai trong chuyên luận về mùi thơm hơi thở và bệnh tật.

Nghiên cứu phân tích hơi thở đầu tiên để xác định VOC trong hơi thở trong ung thư thực quản đã xác định kiểu biểu hiện trội của phenol, với phenol, metyl phenol, ethyl phenol và axit hexanoic tăng đáng kể trong ung thư thực quản so với nhóm chứng khỏe mạnh. Trong nghiên cứu toàn diện nhất cho đến nay, Kumar và cộng sự đã điều tra VOCs trong hơi thở trong ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản, ung thư biểu mô tuyến thực quản, thực quản Barrett, tình trạng lành tính và ung thư biểu mô tuyến dạ dày, so với đối chứng khỏe mạnh. Tổng cộng 12 VOC, bao gồm phenol, aldehyde và axit béo được xác định là có khả năng phân biệt đối với ung thư thực quản và ung thư dạ dày so với đường tiêu hóa trên (GI) bình thường. Ngoài ra, các tác giả nhận thấy hồ sơ VOC phân biệt ung thư thực quản với chuyển sản Barrett và với các tình trạng lành tính của đường tiêu hóa trên (bao gồm viêm thực quản, hẹp thực quản và nhiễm nấm Candida thực quản). Phát triển một mô hình dự đoán rủi ro, các tác giả đã báo cáo tám yếu tố dự báo quan trọng cho ung thư biểu mô tuyến: decanal, nonanal, phenol, ethyl phenol, metyl phenol, axit hexanoic, heptanal và axit butyric, với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 98% và 91,7% khi so sánh với đường tiêu hóa trên bình thường. Hơn nữa, mô hình đã phân biệt chính xác ung thư biểu mô tuyến thực quản với các nhóm chứng không phải ung thư (tình trạng lành tính, chuyển sản Barrett và đường tiêu hóa trên bình thường), với độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 87,5% và 82,9% . Điều thú vị là không có sự khác biệt về VOCs được phát hiện giữa ung thư giai đoạn đầu và giai đoạn cuối, hoặc giữa kích thước khối u và nồng độ VOCs.

8. Kết luận

Lĩnh vực phân tích hơi thở và khí mới phát triển gần đây để phát hiện ung thư đại diện cho một cách tiếp cận hoàn toàn không xâm lấn để phát hiện sớm và liên tục sàng lọc những người có nguy cơ. Với những cải tiến về độ nhạy của công nghệ phát hiện VOC, rất có thể nhóm các dấu hiệu sinh học về hơi thở và mùi có thể sẽ tăng lên đáng kể. Mặc dù có tương đối ít nghiên cứu điều tra các dấu ấn sinh học về hơi thở trong ung thư thực quản, nhưng các mô hình dự đoán ban đầu đã cho thấy một số hứa hẹn. Tiến tới trong lĩnh vực đang phát triển nhanh chóng này, điều quan trọng là phải sử dụng các phương pháp tiếp cận tiêu chuẩn để thu thập mẫu hơi thở, để giảm thiểu sự không đồng nhất trong nghiên cứu. Hơn nữa, với rất ít bằng chứng chứng minh nguồn gốc sinh học của VOC,

Khi tỷ lệ mắc ung thư thực quản tiếp tục gia tăng trên toàn thế giới, các công cụ chẩn đoán và tiên lượng mới là cần thiết để cải thiện khả năng sống sót và quản lý lâm sàng trực tiếp. Những tiến bộ đang được thực hiện trong các dấu ấn sinh học không xâm lấn và tối thiểu mới đại diện cho một bộ các xét nghiệm phụ trợ có thể phân tầng bệnh nhân để nội soi và các phương thức hình ảnh khác, cuối cùng dẫn đến cải thiện chăm sóc bệnh nhân. Mặc dù không chắc sẽ có một dấu ấn sinh học “viên đạn bạc” duy nhất, nhưng kịch bản có khả năng xảy ra nhất sẽ bắt nguồn từ các thuật toán dự đoán dựa trên nhiều dấu ấn sinh học, cũng có thể bao gồm kết hợp phân tích máu và hơi thở.

Tài liệu tham khảo

1. Pakzad R, Mohammadian-Hafshejani A, Khosravi B, Soltani S, Pakzad I, Mohammadian M, Salehiniya H, Momenimovahed Z. The incidence and mortality of esophageal cancer and their relationship to development in Asia. Ann Transl Med. 2016;4:29. [PubMed] [DOI]
2. Bystricky B, Okines AF, Cunningham D. Optimal therapeutic strategies for resectable oesophageal or oesophagogastric junction cancer. Drugs. 2011;71:541-555. [PubMed] [DOI]
3. Bandla S, Pennathur A, Luketich JD, Beer DG, Lin L, Bass AJ, Godfrey TE, Litle VR. Comparative genomics of esophageal adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Ann Thorac Surg. 2012;93:1101-1106. [PubMed] [DOI]
4. Bird-Lieberman EL, Fitzgerald RC. Early diagnosis of oesophageal cancer. Br J Cancer. 2009;101:1-6. [PubMed] [DOI]
5. Yentz S, Wang TD. Molecular imaging for guiding oncologic prognosis and therapy in esophageal adenocarcinoma. Hosp Pract (1995). 2011;39:97-106. [PubMed] [DOI]
6. Jankowski J, Barr H, Wang K, Delaney B. Diagnosis and management of Barrett’s oesophagus. BMJ. 2010;341:c4551. [PubMed] [DOI]
7. Roger Yazbeck, Simone E Jaenisch, David I Watson. From blood to breath: New horizons for esophageal cancer biomarkers, World J Gastroenterol. Dec 14, 2016; 22(46): 10077-10083. https://www.wjgnet.com/1007-9327/full/v22/i46/10077.htm