......

Vai trò của xạ trị toàn thân lập thể kết hợp với liệu pháp miễn dịch

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Liệu pháp miễn dịch kết hợp xạ trị toàn thân lập thể có vai trò tích cực trong việc quản lý và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.

1.Xạ trị toàn thân lập thể (SBRT) như một chất kích thích miễn dịch

Dữ liệu tiền lâm sàng chứng minh rằng xạ trị có thể làm tăng biểu hiện bề mặt tế bào trong khối u của các dấu hiệu sinh miễn dịch (ví dụ như tế bào đuôi gai) và nâng cao hiệu quả điều trị. Gần đây, liệu pháp miễn dịch kết hợp với xạ trị là những biện pháp tích cực trong việc quản lý ung thư biểu mô tế bào gan và đã cho thấy khả năng phục hồi đầy hứa hẹn. SBRT có thể kích thích giải phóng kháng nguyên khối u và tăng tế bào trình diện kháng nguyên để tăng cường đáp ứng miễn dịch đối với tế bào ung thư do liệu pháp miễn dịch cung cấp. Hiệu ứng này còn được gọi là STAR hoặc “liệu ​​pháp miễn dịch và xạ trị cắt lớp lập thể (ISABR)”. Các cuộc điều tra khám phá chi tiết các cơ chế cơ bản của những tác động này đang được tiến hành tích cực. Cơ chế tiềm năng của SBRT kết hợp với liệu pháp toàn thân để tạo ra hiệu ứng STAR (ISABR) cho các khối u gan được minh họa trong Hình 1.

Cơ chế tiềm năng của SBRT kết hợp với liệu pháp toàn thân để tạo ra hiệu ứng STAR (ISABR) cho các khối u gan
Hình 1

Cơ chế tiềm năng của liệu pháp bức xạ toàn thân lập thể kết hợp với liệu pháp toàn thân để tạo ra liệu pháp toàn thân tăng cường hiệu ứng xạ trị (còn được gọi là liệu pháp miễn dịch và xạ trị triệt tiêu lập thể) cho các khối u gan.

Xạ trị toàn thân lập thể (SBRT) gây ra sự giải phóng kháng nguyên và làm chết tế bào sinh miễn dịch, kích hoạt một số yếu tố phiên mã và đường dẫn tín hiệu, cũng như sự trình bày và trưởng thành của kháng nguyên tế bào đuôi gai, dẫn đến tăng sinh tế bào T đặc hiệu của khối u và gây độc tế bào qua trung gian miễn dịch. SBRT kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch làm tăng tác dụng diệt khối u bằng cách tăng cường phức hợp tương hợp mô chính và FAS trên các tế bào khối u, làm tăng tính nhạy cảm với sự chết tế bào qua trung gian tế bào T. MHC: Phức hợp tương hợp mô chính; TCR: Thụ thể tế bào T; FAS-L: phối tử FAS.

2. Xạ trị toàn thân lập thể có tính sinh miễn dịch cao hơn xạ trị thông thường

Xạ trị toàn thân lập thể có tính sinh miễn dịch cao hơn và có kết quả có lợi hơn so với xạ trị phân đoạn thông thường. Bằng cách sử dụng SBRT cắt bỏ trên mô hình chuột, Lee và cộng sự đã quan sát thấy rằng liều đơn 20 Gy dẫn đến giảm gánh nặng khối u ở cả di căn nguyên phát và di căn xa theo kiểu phụ thuộc tế bào T CD8 +. Tuy nhiên, chiếu xạ phân đoạn thông thường cho thấy điều kiện giảm CD8 +. Trong một nghiên cứu tiền lâm sàng khác so sánh PD-L1 hòa tan (sPD-L1) giữa SBRT và nhóm xạ trị thông thường, Kim và cộng sự nhận thấy rằng mức sPD-L1 tăng liên tục trong 1 tháng ở nhóm SBRT. Trong khi so sánh, nó tăng ban đầu sau khi chiếu xạ nhưng giảm sau 1 tháng ở nhóm xạ trị thông thường.

3. Liều xạ trị toàn thân lập thể tối ưu tiềm năng và trình tự điều trị cho khả năng sinh miễn dịch

Cửa sổ tối ưu của khả năng sinh miễn dịch bức xạ được xác định bởi mức DNA sợi đôi (dsDNA) so với Trex1. Liều SBRT lên đến 10-12 Gy (ví dụ , 8 Gy x 3 phần nhỏ) có thể điều chỉnh tăng sự tích tụ dsDNA trong tế bào ung thư thông qua con đường cGAS / STING, kích hoạt các phản ứng miễn dịch do xạ trị điều khiển. Tuy nhiên, liều cao hơn trên 12–18 Gy, chẳng hạn như 20-30 Gy trong một phần nhỏ, có thể tạo ra TREX1 exonuclease, làm giảm khả năng sinh miễn dịch bằng cách làm suy giảm DNA của tế bào, làm tắt các đáp ứng miễn dịch do xạ trị điều khiển. Nếu không, tăng liều lên cao hơn so với 10 Gy mỗi phần có thể nhanh chóng làm giảm tưới máu huyết khối u, dẫn đến một hiệu ứng tumoricidal qua tổn thương mạch máu nặng

Trình tự tối ưu của xạ trị toàn thân lập thể và liệu pháp miễn dịch vẫn chưa rõ ràng. Cả kết hợp đồng thời và tuần tự đã được áp dụng. Trong các bệnh ung thư khác, Wegner và cộng sự nhận thấy rằng OS đã được cải thiện khi liệu pháp miễn dịch được thực hiện hơn 3 tuần sau khi bắt đầu SBRT / SRS ở bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV. Trong một nghiên cứu được thiết kế bởi Tang và cộng sự, SBRT được dùng đồng thời hoặc tuần tự với ipilimumab ở những bệnh nhân có khối u đặc tiến triển. Tuy nhiên, có một số nghiên cứu hạn chế tập trung đặc biệt vào HCC. Chiang và cộng sự bổ sung nivolumab lúc 2 tuần sau khi hoàn thành SBRT và liên tục bôi sau mỗi 2 tuần cho đến khi bệnh tiến triển. Hiện tại, thời điểm tối ưu của SBRT và liệu pháp miễn dịch vẫn đang được nghiên cứu tích cực.

Liệu pháp proton so với xạ trị toàn thân lập thể so với xạ trị thông thường cho các khối u gan
Liệu pháp proton so với xạ trị toàn thân lập thể so với xạ trị thông thường cho các khối u gan

4. Dữ liệu lâm sàng và các thử nghiệm đang diễn ra đối với SBRT kết hợp với liệu pháp miễn dịch

Gần đây, hai nghiên cứu giai đoạn II, CheckMate 040 và KEYNOTE-224, đã chỉ ra rằng các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch chống PD-1 của nivolumab và pembrolizumab cho thấy có lợi đáp ứng của khối u (15% -20%) trong quản lý bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Hai tác nhân này đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận cho những bệnh nhân đã điều trị bằng sorafenib trước đó. Một thử nghiệm ngẫu nhiên pha-III, KEYNOTE-240, sau đó so sánh pembrolizumab và giả dược ở 413 bệnh nhân đã được điều trị bằng sorafenib trước đó. Hệ điều hành trung bình là 13,9 tháng đối với pembrolizumab so với 10,6 tháng đối với giả dược (HR, 0,781; KTC 95%: 0,611-0,998; P= 0,0238) và PFS trung bình là 3,0 so với 2,8 tháng (HR, 0,718; KTC 95%: 0,570-0,904; P = 0,0022 ). Tuy nhiên, không có điểm kết thúc nghiên cứu nào đạt được ý nghĩa thống kê theo các tiêu chí do thử nghiệm chỉ định (ngưỡng ý nghĩa một phía, P = 0,0174, đối với phân tích cuối cùng). Một thử nghiệm pha-III khác, CheckMate 459, so sánh nivolumab và sorafenib như là phương pháp điều trị đầu tiên trong ung thư biểu mô tế bào gan cấp tiến triển, đang diễn ra (Số nhận dạng ClinicalTrials.gov: NCT02576509). Tóm tắt của CheckMate 459 trong Đại hội lần thứ 44 của Hiệp hội Ung thư Y tế Châu Âu tiết lộ rằng điểm cuối chính của OS là không đáng kể về mặt thống kê, nhưng tỷ lệ phản hồi khách quan cao gấp đôi ở nhóm nivolumab (15% so với7% tương ứng)

Mặc dù tỷ lệ đáp ứng khách quan của chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch cao hơn so với sorafenib, 15% - 20% vẫn là tương đối không đủ. Do đó, sự kết hợp của liệu pháp miễn dịch với xạ trị toàn thân lập thể đã được đề xuất để cải thiện hiệu quả của liệu pháp miễn dịch, để kết hợp tác dụng diệt khối u trực tiếp với hiệu ứng STAR gây miễn dịch. Là một phương thức điều trị kết hợp mới lạ, hiện chỉ có một nghiên cứu HCC được công bố, cho thấy những kết quả đáng khích lệ. Chiang và cộng sự đã báo cáo 5 trường hợp hồi cứu với ung thư biểu mô tế bào gan không thể cắt bỏ được điều trị bằng SBRT 27,5-35 Gy trong 5 phần nhỏ, tiếp theo là nivolumab. Thời gian theo dõi trung bình là 14,9 tháng. Tỷ lệ phản hồi khách quan là 100% đã được báo cáo, với 2 câu trả lời hoàn toàn và 3 câu trả lời một phần. Tỷ lệ HĐH và LC 1 năm đều là 100%. Ngoài ra, một số thử nghiệm pha-I hoặc-II kết hợp SBRT và liệu pháp miễn dịch đang diễn ra.

5. Xạ trị toàn thân lập thể cho bệnh di căn

SBRT trở nên quan trọng hơn rất nhiều trong việc quản lý bệnh nhân ung thư có bệnh lý tế bào tử cung, bao gồm cả những người mắc ung thư biểu mô tế bào gan. Gần đây, một thử nghiệm mang tính bước ngoặt áp dụng SBRT để quản lý ung thư di căn, được xác định là các khối u được kiểm soát ban đầu chỉ có 1-5 tổn thương di căn, PS ≤ 1, và tuổi thọ> 6 tháng. Hệ điều hành trung vị của nhóm SBRT tốt hơn so với nhóm chứng (41 so với 28 tháng; HR, 0,57; KTC 95%: 0,30-1,10; P = 0,090 ). Do đó, điều hợp lý là điều trị tích cực hơn những bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan có u xơ tử cung, tiến triển oligo và tái phát oligo, tức là, điều trị với mục đích chữa bệnh bằng cách sử dụng SBRT nếu điều kiện cá nhân cho phép.

6. Làm thế nào để kết hợp xạ trị toàn thân lập thể?

Về mặt lâm sàng, quản lý bệnh nhân HCC với sự kết hợp của các phương thức điều trị khác nhau, bao gồm cả SBRT, vẫn còn là một thách thức. Thông tin từ một số lĩnh vực nên được đánh giá cùng nhau một cách cẩn thận, chẳng hạn như tình trạng của từng bệnh nhân, vị trí / đặc điểm của khối u, dự phòng chức năng gan, nguồn lực của cơ sở và các kỹ thuật chiếu xạ có sẵn. Đánh giá đa mô thức trước khi bắt đầu điều trị là rất quan trọng. Hơn nữa, để cá nhân hóa sự kết hợp điều trị thành lựa chọn tốt nhất hiện có, bác sĩ lâm sàng phải thảo luận về các lựa chọn với bệnh nhân và gia đình của họ, sử dụng việc ra quyết định chung (SDM).

Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec là một trong những bệnh viện không những đảm bảo chất lượng chuyên môn với đội ngũ y bác sĩ đầu ngành, hệ thống trang thiết bị công nghệ hiện đại mà còn nổi bật với dịch vụ khám, tư vấn và chữa bệnh toàn diện, chuyên nghiệp; không gian khám chữa bệnh văn minh, lịch sự, an toàn và tiệt trùng tối đa.

Để đặt lịch khám tại viện, Quý khách vui lòng bấm số HOTLINE hoặc đặt lịch trực tiếp TẠI ĐÂY. Tải và đặt lịch khám tự động trên ứng dụng MyVinmec để được giảm ngay 15% phí khám khi đặt hẹn khám lần đầu trên toàn hệ thống Vinmec (áp dụng từ 17/10 - 31/12/2022). Quý khách cũng có thể quản lý, theo dõi lịch và đặt hẹn tư vấn từ xa qua video với các bác sĩ Vinmec mọi lúc mọi nơi ngay trên ứng dụng.

158 lượt đọc

Dịch vụ từ Vinmec

Bài viết liên quan