Ngộ độc Colchicine: Những điều cần biết

Bài viết được viết bởi BS Mai Xuân Thiên - Khoa cấp cứu, bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City

Ngộ độc colchicine không phổ biến nhưng rất nặng và tỷ lệ tử vong cao. Bệnh có thể dễ dàng bị bỏ qua vì biểu hiện đường tiêu hóa có thể giống với các bệnh lý toàn thân khác.

Colchicine là một Alkaloid trung tính tan trong dầu có tính chống viêm yếu. Nó được chiết xuất từ hai loại cây: Colchicum autumnale (autumn crocus, meadow saffron) và Gloriosa supeerba (glory lily). Hàng thế kỷ qua Colchicine được sử dụng để điều trị Gout cấp và được cấp phép bởi FDA để dự phòng đợt Gout cấp cũng như điều trị sốt Địa Trung Hải (FHF) làm giảm tỷ lệ các biến chứng. Colchicine còn đóng vai trò quan trọng trong điều trị các bệnh lý khác như viêm màng ngoài tim tái phát, xơ cứng bì, hội chứng Behcet’s, và hội chứng Sweet’s tuy nhiên dữ liệu còn hạn chế và chưa được xác định.

Việc sử dụng colchicine còn nhiều hạn chế do độc tính của nó. Thuốc an toàn khi sử dụng liều điều trị theo hướng dẫn. Tuy nhiên tác dụng phụ lên hệ tiêu hóa có thể xảy ra trước khi triệu chứng của bệnh được cải thiện ngay cả khi cả dùng theo liều khuyến cáo. Khi quá liều, colchicine có thể gây ra ngộ độc toàn thân nguy hiểm. Ngộ độc cấp Colchicine không thường gặp, nhưng có tỷ lệ tử vong cao. Do đó các dấu hiệu của ngộ độc Colchicine cần phải được nhận biết sớm là vô cùng quan trọng.

Colchicine được hấp thu nhanh chóng qua ống tiêu hóa, nồng độ huyết tương đạt đỉnh 0.5-3 giờ sau khi uống, khi uống quá liều cũng không làm chậm quá trình hấp thu của thuốc. Thuốc được chuyển hóa tích cực ở gan, sinh khả dụng hệ thống 25-50%. Sau khi hấp thu, colchicine nhanh chóng được phân bố vào tất cả các mô, nơi chúng được kết hợp với các nhân tố nội bào. Ở liều điều trị, khoảng 10-15% được gắn với protein và thể tích phân bố từ 2-12 L/kh. Nhưng có thể đạt tới 21 L/kg khi quá liều.

Colchicine được thải trừ chủ yếu qua chuyển hóa ở gan bởi CYP 3A4 đồng đẳng của Cytochrome P450, nơi liên quan đến quá trình khử acetyl và methyl, tiếp đến được bài tiết qua mật.

Colchicine và sản phẩm chuyển hóa của nó có trải qua chu trình gan – ruột để quay trở lại hệ tuần hoàn. Thận có vai trò quan trọng trong thanh thải colchicine, và sự thanh thải của thuốc giảm rõ rệt ở bệnh nhân suy gan hoặc suy thận.

Bệnh nhân có tổn thương chức năng gan, thận thường là đối tượng nguy cơ cao bị ngộ độc Colchicine và cần phải theo dõi sát ngay cả khi được nhận liều điều trị thông thường.

Thêm vào đó, các thuốc như clarithromycin và ciclosporin là những thuốc ức chế P-glycoprotein (P-gp) là một bơm đẩy ATPase được tích hợp ở màng tế bào và được mã hóa bởi gene MDR1 (ABCB1) có thể tăng nguy cơ gây ngộ độc colchicine. Ức chế P-gp làm tăng hấp thu ở ống tiêu hóa và giảm đào thải (ví dụ từ tế bào gan) dẫn đến tăng nồng độ huyết tương và nồng độ trong tế bào. Nồng độ trong tế bào tăng dẫn đến ức chế tubulin và tăng độc tính.

Thời gian bán thải trung bình khi sử dụng colchicine đường uống là 4.4-16 giờ ở liều điều trị và có thể lên tới 11-32 giờ ở bệnh nhân ngộ độc. Colchicine có thể được phát hiện ở tế bào bạch cầu và nước tiểu ít nhất 9 ngày với liều đơn tĩnh mạch. Thời gian bán thải ở tế bào bạch cầu được công bố là 60 giờ.
Theo phân tích mô sau giải phẫu tử thi, colchicine tích tụ với nồng độ cao ở tủy xương, tinh hoàn, lách, thận, tim, gan, ống tiêu hóa, phổi và não.

Một số liều điều trị đối với FMF (Sốt địa trung hải), Gout và điều trị dự phòng. Liều uống điển hình của colchicine đối với FMF là từ 1.2 và 2.4 mg/ngày, trong khi liều khuyến cáo điều trị Gout là 1.2 mg tiếp đến liều đơn 0.6 mg trong cơn gout cấp, và liều 0.5-0.6 mg/ngày đối với liều dự phòng 3-4 lần một tuần. Ở trẻ nhỏ với FMF liều nên được điều chỉnh theo cân nặng, và khoảng từ 0.3-1.8 mg/ngày ở trẻ nhỏ từ 4-6 tuổi, và 0.9-1.8 mg/ngày ở trẻ từ 6-12 tuổi (Trẻ lớn hơn nên được chỉ định liều như người trưởng thành) và có thể tăng lên đến 2 mg/ngày nếu đợt bệnh chưa được kiểm soát. Viên thuốc có hàm lượng từ 0.6-1 mg, và liều tiêm là 0.5 mg/mL có ở một số nước.

Sử dụng Colchicine đường tĩnh mạch với kỳ vọng có tác dụng nhanh hơn so với đường uống tuy nhiên theo FDA đã rút Colchicine đường tĩnh mạch ra khỏi thị trường thuốc. Nguy cơ và độc tính của thuốc đường tĩnh mạch tăng đáng kể, một phần do thiếu triệu chứng sớm của đường tiêu hóa. Nếu sử dụng colchicine đường tĩnh mạch thay thế cho đường uống, nên dùng không quá 50% liều dùng đường uống do thiếu chuyển hóa lần thứ nhất qua gan. Ngộ độc ở những trường hợp này phụ thuộc vào liều tích tụ trong cả đợt điều trị, không nên quá 2-4 mg ở người trưởng thành, và không sử dụng colchicine (tất cả các dạng) trong vòng 7 ngày sau đó. Nên tránh sử dụng hoặc giảm liều đáng kể ở người có suy giảm chức năng thận.

Nhìn chung, nguy cơ của ngộ độc colchicine phụ thuộc và liều sử dụng. Tuy nhiên, liều điều trị của thuốc thấp, và khoảng trống giữa liều điều trị và liều ngộ độc không cao, tỷ lệ tử vong cao khi uống quá 0.5 mg/kg ở những trường hợp ngộ độc cấp.

Rối loạn tiêu hóa và đông máu được công bố ở liều thấp hơn 0.5 mg/kg, thiểu sản tủy xương và tỷ lệ tử vong 10% gặp ở những trường hợp uống 0.5 – 0.8 mg/kg, và tử vong 100% ở liều trên 0.8 mg/kg. Dải liều gây ra các di chứng nặng nề và tử vong rất rộng và không có điểm cắt rõ ràng giữa liều không độc, liều độc và liều gây tử vong ở cả người trưởng thành và trẻ nhỏ.

Tương tác giữa colchicin và những thuốc hoặc các hợp chất ức chế CYP3A4 có thể dẫn tới tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và mô dẫn tới nguy cơ ngộ độc. Các thuốc và các chất ức chế CYP3A4 được biết như là clarithromycin, erythromycin, ketoconazole, và nước ép nho, và còn nhiều chất ức chế khác có thể tương tác với thuốc. Ức chế P-gp tương tác với colchicine được công bố bao gồm clarithromycin và ciclosporin.

Hiện nay tất cả các thuốc ức chế CYP3A4 và P-gp được chống chỉ định sử dụng cùng với colchicine ở người bệnh tổn thương chức năng gan, thận và giảm liều colchicine khi sử dụng ở người bệnh có chức năng gan thận bình thường. Chỉ định colchicine kết hợp với thuốc nhóm statins (như fluvastatin, lovastatin va pravastatin) có thể gây nên bệnh lý cơ. Cơ chế của tương tác này chưa được lý giải đầy đủ tuy nhiên có thể liên quan đến cơ chế làm giãn đoạn cytoskeleton bởi cả statin và colchicine.

Colchicine gắn với protein tubulin trong tế bào, ngăn ngừa quá trình polyme hóa các dạng alpha và beta để hình thành nên các vi ống (microtubules). Quá trình này làm gián đoạn hình thành mạng lưới vi ống (microtubule) kết quả dẫn đến tổn thương đến protein gắn kết ở bộ máy Golgi, giảm quá trình nhập bào và xuất bào, thay đổi hình dạng tế bào, giảm tính vận động của tế bào và làm ngưng quá trình phân bào.

Ở liều ngộ độc, Colchicin làm ngưng quá trình phân bào ở kì giữa vì chromosome phân chia phụ thuộc vào chức năng của hệ vi ống, do đó ức chế quá trình phân chia của tế bào. Tác dụng này xảy ra ở tất cả các dạng tế bào được thấy ở cả dạng liều điều trị và ngộ độc toàn thân suy đa tạng. Những hệ thống mà tế bào có tốc độ tái tạo cao như tủy xương, ống tiêu hóa, nang lông là nhạy cảm và dễ bị tổn thương nhất.

Gián đoạn mạng lưới vi ống còn có thể dẫn đến giảm sự trình diện của các phân tử kết dính trên bề mặt tế bào bạch cầu trung tính và điều chế tín hiệu sản xuất các cytokine. Colchicine có thể có tác động độc trực tiếp lên tế bào cơ tim. Tác động này có thể do khả năng gắn kết trực tiếp của thuốc với hệ vi ống ở tế bào cơ, ảnh hưởng đến quá trình dẫn truyền và co bóp của cơ tim. Ức chế hệ chức năng hệ vi ống ở những dạng tế bào khác như di động của cytoplasmic và bài tiếp hormones của hệ ngoại tiết và có thể liên quan đến và quá trình dẫn truyền của hệ thần kinh gồm lại tạo nên kết quả suy đa tạng ở người bệnh ngộ độc cấp.

Colchicine còn ức chế giải phóng histamin khỏi tế bào mast, ức chế bài tiết insulin ở tiểu đảo beta của tụy, ức chế trung tâm hô hấp trung ương, gây ra tụt huyết áp bởi kích thích hệ vasomotor trung ương, và nâng cao đáp ứng của người bệnh với các tác nhân kích thích hệ thần kinh giao cảm.

Những nghiên cứu hiện nay đang tập trung vào tác động lên P-gp trong ngộ độc colchicine vì chất mang này là protein xuất bào. Sự dừng biểu hiện của P-gp ở tế bào bạch cầu làm tăng gấp ba lần nồng độ của colchicine trong tế bào bạch cầu trung tính so với tế bào Lympho, có thể giải thích được cơ chế hoạt động của colchicine. Điều này còn gợi ý rằng P-gp là một yếu tố quan trọng trong ngộ độc colchicine có thể giải thích một phần cơ chế giảm bạch cầu và ức chế tủy xương.

Sự di động của tinh trùng phụ thuộc và chức năng của vi ống có thể giả thiết bị giảm do colchicine. Tuy nhiên trong nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng nồng độ đòi hỏi trong huyết tương để có thể gây tổn thương tinh trùng gấp 3000 lần nồng độ đạt được ở liều điều trị. Các dữ liệu gần đây cho thấy ở liều điều trị rất ít ảnh hưởng đến hoạt động của tinh trùng. Không có bằng chứng thuyết phục colchicine có thể ảnh hưởng đến cơ quan sinh sản của phụ nữ. Trên thực tế kiểm soát giai đoạn tấn công của FMF ở phụ nữ có thai có thể giảm dính phúc mạc và mechanical vô sinh.

Một lượng ít colchicine được tìm thấy ở mẫu dây rốn, gợi ý rằng nó có thể qua hàng rào rau thai. Một số case lâm sàng không biểu hiệu ảnh hưởng lên cân nặng thai nhi trong quá trình mang thai, tỷ lệ sảy thai hay dị dạng bẩm sinh. Hơn nữa nghiên cứu ở phụ nữ mang thai được điều trị bằng colchicine cho FMF, tỷ lệ dị dạng bẩm sinh và bất thường chromosomal là tương tự với tỷ lệ trong dân số nói chung. Nghiên cứu lớn gợi ý rằng chỉ một số ít các ca được công bố colchicine liên quan đến hội chứng Down. Hầu hết các khuyến cáo hiện nay vẫn tiếp tục sử dụng colchicine ở phụ nữ mang thai với sinh thiết màng ối được tiến hành kiểm tra ở tháng thứ ba và thứ tư của thai kỳ.

Colchicine có trong sữa mẹ và có thể kết hợp với acids béo và proteins. Nồng độ ở trong sữa mẹ là song song với đường cong nồng độ trong huyết tương theo thời gian. Đánh giá lượng hàng ngày tiêu hóa bởi trẻ sơ sinh thấp hơn 1/10 liều điều trị (trên mỗi Kg). Điều này đã dẫn đến khuyến cáo vẫn điều trị colchicine trong thời kỳ cho con bú. Hội nhi khoa Hoa Kỳ xếp colchicine có thể sử dụng trong giai đoạn cho con bú.

Những nguy cơ tiềm tàng của colchicine lên sự phát triển của trẻ nhỏ nên được cân nhắc khi sự lớn lên đòi hỏi sự phân chia của tế bào. Tuy nhiên, một nghiên cứu cho thấy rằng sự lớn lên ở trẻ là trong giới hạn bình thường ở những trẻ được điều trị colchicine (0.5 – 1 mg/ngày) trong thời gian dài. Đánh giá lâu dài của nhóm này cho thấy sự phát triển của chúng và cơ quan sinh sản là bình thường.