Các yếu tố nguy cơ tại gan có liên quan đến bệnh thận mãn tính ở bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu ) bao gồm một phổ bệnh gan mãn tính, từ nhiễm mỡ ở một đầu đến xơ hóa và xơ gan ở đầu kia. bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH) là biểu hiện gan của hội chứng chuyển hóa (MetS), là động lực dẫn đến vô số bệnh đi kèm, chẳng hạn như kháng insulin, bệnh tim mạch (CVD), bệnh thận mãn tính (bệnh thận mãn tính ), tắc nghẽn. ngưng thở khi ngủ (OSA), cũng như tăng nguy cơ bệnh ác tính.

Bệnh xơ hóa nâng cao liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu:

Bệnh nhân bị xơ hóa nâng cao liên quan đến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu có nhiều khả năng bị bệnh thận mãn tính hơn so với bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nhưng không có xơ hóa tiến triển. Nguy cơ albumin niệu tăng với mức độ nghiêm trọng của xơ hóa tiên tiến bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu liên quan, theo một nghiên cứu năm 2017 của 1.763 bệnh nhân tiểu đường Trung Quốc. Sau khi điều chỉnh các yếu tố nguy cơ bệnh thận mãn tính phổ biến như đái tháo đường và các bệnh đi kèm chuyển hóa khác, xơ hóa tiến triển nhưng không nhiễm mỡ có liên quan đến nguy cơ albumin niệu cao hơn (OR: 1,52; KTC 95%: 1,02-2,28; P= 0,039).

Trong một nghiên cứu năm 2019 trên 594 bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2, xơ hóa gan đáng kể được phát hiện qua đo độ đàn hồi (LSM ≥ 7,0 / 6,2 kPa) có liên quan độc lập với nguy cơ mắc bệnh thận mạn cao hơn (OR điều chỉnh: 3,6, KTC 95%: 1,3-10,1; P = 0,01) ngoài CVD và các biến chứng vi mạch khá. Tăng độ cứng gan khi được phát hiện bằng phương pháp đo độ đàn hồi thoáng qua là một yếu tố dự báo bệnh thận mãn tính ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu được chẩn đoán bằng siêu âm. Trong một nhóm nghiên cứu tiền cứu kéo dài 12 năm, bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu không béo phì có nguy cơ phát triển bệnh thận mãn tính cao hơn bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu béo phì.

Một nghiên cứu gần đây đã lưu ý rằng nguy cơ phát triển bệnh thận mãn tính cao hơn ở những bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu không béo phì không khỏe mạnh về mặt chuyển hóa so với những người đồng nghiệp của họ có tình trạng chuyển hóa khỏe mạnh được xác định bởi thiếu các yếu tố nguy cơ chuyển hóa (tức là đái tháo đường, lipoprotein mật độ cao thấp, tăng triglycerid máu, động mạch tăng huyết áp).

Sinh lý bệnh: bệnh thận mãn tính thứ phát sau gan nhiễm mỡ được cho là do viêm mức độ thấp toàn thân, có thể liên quan đến việc điều chỉnh con đường yếu tố hạt nhân-κB (NF-κB). Như đã thảo luận trước đó, có bằng chứng cụ thể cho thấy rằng những bệnh nhân bị xơ hóa nâng cao liên quan đến viêm gan nhiễm mỡ không do rượu có tỷ lệ mắc bệnh bệnh thận mãn tính gia tăng. Sự tiến triển của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu có thể một phần qua trung gian của hệ thống renin-angiotensin-aldosterone bị thay đổi do bệnh thận mãn tính cũng đã được đề xuất như một cơ chế cho sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu . Mặc dù các mối liên hệ trực tiếp gây bệnh giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính dường như bị nhầm lẫn bởi các bệnh đi kèm chuyển hóa thông thường, các cơ chế mới đã được mô tả.

Đề kháng insulin: Tăng mỡ dẫn đến tăng axit béo tự do và giải phóng cytokine tiền viêm gây ra đề kháng insulin toàn thân (IR), là chất trung gian được thiết lập của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. IR càng trở nên trầm trọng hơn do sự tiến triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu , dẫn đến rối loạn lipid máu do xơ vữa và giải phóng thêm các cytokine gây viêm dẫn đến bệnh thận mãn tính như được thể hiện trên các mô hình động vật. Viêm tiền liệt tuyến xảy ra thông qua các con đường kinase NF-κB và Jun-N-terminal kinase (JNK); kích hoạt các con đường JNK đặc hiệu với mỡ đã được chứng minh là gây ra kháng insulin. Khi bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu tiến triển thành viêm gan nhiễm mỡ không do rượu, thành phần viêm chiếm ưu thế bạch cầu trung tính và có thể gây rối loạn chức năng nội mô toàn thân. Đáng chú ý, IR dẫn đến tăng sản xuất lipoprotein mật độ rất thấp và căng thẳng lưới nội chất, cả hai đều có thể gây ra tổn thương podocyte ở cầu thận. Hai cơ chế sau này có liên quan đến protein niệu và sau đó là sự gia tăng nhanh chóng của bệnh thận mãn tính.

Hai cơ chế được thiết lập giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và sự phát triển của bệnh thận mãn tính là tăng mỡ và kháng insulin. NF-κB: Yếu tố hạt nhân-κB; JNK: Jun kinase đầu cuối N; ROS: Các loại oxy phản ứng; NO: Oxit nitric; CRP: Protein phản ứng C; IL-6: Interleukin-6; VLDL: Lipoprotein tỷ trọng rất thấp; TNF-α: Yếu tố hoại tử khối u alpha; CKD: Bệnh thận mãn tính

Tích tụ lipid ngoài tử cung:

Ở mô hình động vật, chế độ ăn nhiều chất béo/fructose dẫn đến tăng bài tiết albumin trong nước tiểu, tăng transaminase và tăng tỷ lệ mắc các khối u gan so với chế độ ăn tiêu chuẩn. Về mặt vi thể, lắng đọng lipid dẫn đến gia tăng bệnh lý gan, cho thấy rằng sự tích tụ lipid trong tế bào có thể liên kết bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu với bệnh thận mãn tính. Khi điều trị bằng fenofibrate, sự tích tụ lipid trong tế bào chậm hơn đã được ghi nhận đồng thời với sự tiến triển chậm hơn của bệnh lý gan và thận.

Các bất thường về tín hiệu Wnt: Những thay đổi trong các con đường tế bào quan trọng đối với cân bằng nội môi đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh thận mãn tính ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu . Cụ thể, những bất thường trong đường truyền tín hiệu Wnt (được đặt tên là sự kết hợp giữa gen Drosophila không có cánh và tương đồng của động vật có xương sống, tích hợp) có liên quan đến sự tích tụ lipid, viêm mãn tính và xơ hóa trong sự phát triển của cả bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính . Protein liên kết yếu tố điều hòa sterol: Các protein liên kết yếu tố điều hòa sterol được kích hoạt ở trạng thái giàu chất dinh dưỡng ( tức là đồng hóa) dẫn đến tín hiệu insulin và tăng căng thẳng lưới nội chất, có thể gây ra tăng sinh lipogenesis và viêm gan. Những thay đổi này gây ra sự tiến triển của các hiện tượng chuyển hóa khác như bệnh thận mãn tính và MetS.

Tiêu thụ fructose và tích lũy acid uric: lượng fructose có liên quan đến chấn thương gan thận qua sự tích tụ axit uric bằng cách thay đổi các microbiome ruột. Bệnh nhân có chỉ số khối cơ thể bình thường (BMI) và nồng độ axit uric huyết thanh cao (> 10 mg / dL) có tỷ lệ mắc MetS tăng lên khi so sánh với bệnh nhân có axit uric huyết thanh <6 mg / dL, được chứng minh bởi các nghiên cứu khác. Sự gia tăng nồng độ acid uric huyết thanh cũng liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Ở những bệnh nhân bị bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, nồng độ axit uric tăng cao được biết là nguyên nhân gây bệnh trong tiến triển bệnh thận mãn tính. Những nghiên cứu này cho thấy rằng MetS, bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính được kết nối với nhau thông qua việc tăng nồng độ axit uric trong huyết thanh

Tiêu thụ đường fructose và tích tụ axit uric đóng vai trò quan trọng ở những bệnh nhân mắc bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu phát triển thành bệnh thận mãn tính. TMAO: Trimetylamin N-oxit; SCFAs: Axit béo chuỗi ngắn; RAAS: Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone; PNPLA3: Protein 3 miền chứa phospholipase giống Patatin; CKD : Bệnh thận mãn tính; NF-κB: Yếu tố hạt nhân-κB.

Axit uric kích thích fructokinase, làm nhạy cảm tế bào gan để chuyển hóa fructose, sau đó dẫn đến lắng đọng chất béo trong gan, do đó giải thích mối liên hệ giữa tăng axit uric và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu. Nồng độ axit uric tăng cao ở các mô hình động vật dẫn đến tăng huyết áp cầu thận và xơ hóa mô kẽ, hai quá trình ngăn cản sự phát triển của bệnh thận mãn tính. Giảm độ thanh thải uric ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính có thể làm trầm trọng thêm bệnh lý này. Điều thú vị là các chất ức chế xanthine oxidase hiện đang được thử nghiệm ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính để theo dõi sự tiến triển của bệnh trong bệnh thận mãn tính -FIX.

Rối loạn vi khuẩn đường ruột: Những thay đổi trong hệ vi sinh vật đường ruột đóng một vai trò trong cơ chế bệnh sinh của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính. Các điều kiện về chế độ ăn uống như tăng lượng fructose và thiếu vitamin D được cho là gây ra chứng loạn khuẩn, có thể trực tiếp dẫn đến chứng viêm cấp độ thấp gây ra sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính. Dysbiosis và quá trình lên men vi sinh vật sau đó dẫn đến tăng sản xuất độc tố uremic indoxyl sulfate và p-cresyl sulfate, tương quan trực tiếp với sự tiến triển của bệnh thận mãn tính. Các enzym cytochrom P450 của gan được điều chỉnh trực tiếp bởi các độc tố urê này có nguồn gốc từ những thay đổi trong chuyển hóa của vi sinh vật đường ruột, do đó trục ruột - gan - thận.

Các mô hình động vật cũng cho thấy khả năng chuyển hóa choline của hệ vi sinh vật đường ruột thành trimethylamine N-oxide (TMAO), được coi là cả độc tố trên thận và gan. Trong một nghiên cứu năm 2015 so sánh nồng độ TMAO ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính (n = 521) với bệnh nhân khỏe mạnh (n = 3166), nồng độ TMAO trung bình ở bệnh nhân bệnh thận mãn tính cao hơn đáng kể ( P <0,001). Tương tự, một nghiên cứu bệnh chứng năm 2019 so sánh bệnh nhân có bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu (n = 34) với những người không có (n = 14) cho thấy TMAO có vai trò làm nặng thêm tình trạng nhiễm mỡ gan. Cuối cùng, một số loài trong hệ vi sinh vật đường ruột tạo ra các axit béo chuỗi ngắn (SCFA) như butyrate, acetate và propionat và khuếch tán qua niêm mạc ruột, có thể phá vỡ tính toàn vẹn của hàng rào ruột. Trong máu, SCFAs có thể gây viêm toàn thân, mối liên hệ gây bệnh phổ biến giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính.

Liên kết di truyền giữa bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu và bệnh thận mãn tính: Hai biến thể gen liên kết với cả bệnh thận mãn tính và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là alen G của gen chứa miền chứa phospholipase giống patatin ( PNPLA3) và alen T của gen siêu họ 6 thành viên 2 ( TM6SF2 ) xuyên màng . Alen G trong đa hình rs738409 của gen PNPLA3 đã được chứng minh là đóng một vai trò quan trọng trong sự tiến triển của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu [ 72 , 73 ]. Bệnh nhân có alen G cũng được chứng minh là có eGFR thấp hơn, tăng tỷ lệ albumin niệu vi lượng và tăng tỷ lệ mắc bệnh thận mạn, bất kể tình trạng bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu /viêm gan nhiễm mỡ không do rượu. Dân số bệnh nhân được phát hiện có nguy cơ mắc bệnh thận mãn tính và bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu cao nhất trong một nghiên cứu năm 2015 là những bệnh nhân mang alen G của PNPLA3 ; hơn nữa, những bệnh nhân này không béo phì, đây là một yếu tố nguy cơ quan trọng của bệnh thận mãn tính . Một nghiên cứu khác cho thấy những bệnh nhân Trung Quốc có nồng độ alanin aminotransferase bình thường mang đa hình rs738409 trong gen PNPLA3 có nguy cơ bị tổn thương cầu thận và ống thận sớm, điều này có thể giải thích tại sao những bệnh nhân này phát triển bệnh thận mãn tính ngay cả khi không có các yếu tố nguy cơ nổi tiếng, như như béo phì hoặc tiểu đường.

Ở phụ nữ sau mãn kinh mắc bệnh đái tháo đường típ 2, có alen G / G dẫn đến tỷ lệ mắc bệnh bệnh thận mãn tính cao hơn, bất kể tình trạng bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu, càng ủng hộ lập luận rằng đa hình này có thể là một yếu tố dự báo độc lập cho bệnh thận mãn tính. Những bệnh nhân được phát hiện có alen G / G trong đa hình rs738409 cần được theo dõi chặt chẽ sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu cũng như rối loạn chức năng thận, ngay cả ở những bệnh nhân có cân nặng bình thường. Mặt khác, tính đa hình rs58542926 trên gen TM6SF2, còn được gọi là alen T của gen TMS6F2 , có liên quan đến sự phát triển của bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu nhưng cũng có liên quan đến eGFR cao hơn và tỷ lệ albumin niệu vi lượng thấp hơn. Do đó, tính đa hình cụ thể này trong TM6SF2 có thể được bảo vệ thận ở bệnh nhân bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu.