Liệu pháp miễn dịch trong hỗ trợ điều trị COVID-19

Bài viết được viết bởi ThS.Nguyễn Văn Phòng và ThS.Hoàng Thanh Hương - Trung tâm công nghệ cao Vinmec

Bệnh coronavirus 2019 (COVID-19) là một bệnh hô hấp cấp tính nghiêm trọng gây ra bởi một chủng virus corona mới có tên là SARS-CoV-2 (SARS – Severe Acute Respiratory Syndrome). COVID-19 được báo cáo lần đầu tiên vào cuối năm 2019 tại Vũ Hán, Trung Quốc và kể từ đó đã lan rộng khắp Trung Quốc và trên toàn thế giới.

Đặc trưng của bệnh COVID-19 là viêm phổi, suy giảm bạch cầu, giảm chức năng tế bào lympho và “Bão cytokine” (hội chứng phóng thích cytokine, CRS – Cytokine Release Syndrome).

Bệnh học của SARS-CoV-2 bắt đầu bằng sự xâm nhiễm của virus và tiến triển nặng hơn khi các rối loạn đáp ứng của hệ miễn dịch xảy ra. Hầu hết bệnh nhân mắc COVID-19 biểu hiện các triệu chứng từ nhẹ đến trung bình, nhưng có khoảng 15% tiến triển thành viêm phổi nặng và khoảng 5% bị suy hô hấp cấp tính (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome), sốc nhiễm trùng và có thể đi kèm suy đa tạng.

Sự lây nhiễm SARS-CoV-2 có thể kích hoạt các đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu (bẩm sinh) và đặc hiệu (đáp ứng). Khi bị virus tấn công, cơ thể sẽ ngay lập tức phản ứng lại tác nhân thông qua đáp ứng miễn dịch bẩm sinh bằng cách huy động các đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính và các tế bào tua để làm chậm tiến trình tấn công của virus và thậm chí có thể ngăn chặn các triệu chứng.

Các phản ứng không đặc hiệu này thường xảy ra trước khi các phản ứng đáp ứng đặc hiệu (miễn dịch đáp ứng), là các phản ứng kích thích cơ thể tạo ra các kháng thể có khả năng gắn kết đặc hiệu với virus.

Những kháng thể này là các protein miễn dịch (immunoglobulin). Khi đó, cơ thể tạo ra các tế bào có khả năng nhận biết và loại bỏ các tế bào khác bị nhiễm virus, bắt đầu quá trình miễn dịch qua trung gian tế bào. Phản ứng thích nghi này của cơ thể có thể loại bỏ virus khỏi cơ thể và khi phản ứng đủ mạnh, có thể ngăn chặn tiến triển thành bệnh hoặc tái nhiễm bởi cùng một loại virus.

Miễn dịch đáp ứng đối với SARS-CoV-2 xảy ra theo cả 2 phương thức miễn dịch qua trung gian tế bào và miễn dịch dịch thể. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào có sự tham gia của các tế bào miễn dịch như lympho T, B, NK.

Dựa trên các dấu ấn bề mặt đặc trưng (CD – Cluster of Differentiation), các tế bào lympho T được chia thành 2 nhóm chính là tế bào T gây độc (T CD8+) và tế bào T trợ giúp (T CD4+).

Tế bào T CD8+ đảm nhận vai trò quan trọng trong chống viêm và tiêu diệt virus. Ở những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng, sự suy giảm số lượng bạch cầu là đặc điểm phổ biến, với số lượng tuyệt đối của các tế bào miễn dịch trong tuần hoàn (gồm T CD4+, T CD8+, B và tế bào giết tự nhiên (NK)) giảm mạnh; cũng như giảm tỷ lệ bạch cầu đơn nhân, bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm; bất thường bạch cầu hạt và tế bào mono.

Sự giảm tế bào T CD8 + và tế bào B sau điều trị COVID-19 và sự tăng tỷ lệ CD4 +/CD8 + là những yếu tố dự báo độc lập về mức độ bệnh trầm trọng hơn của bệnh cũng như kết quả điều trị kém. Ở những bệnh nhân đã khỏi bệnh hoặc đang hồi phục, số lượng tế bào T CD4+, tế bào T CD8+, tế bào B, tế bào NK trở lại bình thường.

Hầu hết các bệnh nhân mắc COVID-19 ở giai đoạn nghiêm trọng có sự tăng mạnh của nồng độ cytokine tiền viêm trong huyết thanh, bao gồm IL-6, IL-1β, IL-2, IL-8, IL-17, G-CSF, GM-CSF, IP10 , MCP1, MIP1α/CCL3 và TNF-α. Hiện tượng này được gọi là “bão cytokine”, khi sự điều hòa đề kháng miễn dịch của cơ thể bị rối loạn kích thích giải phóng một lượng rất lớn các cytokine.

Nồng độ cytokine tiền viêm cao có thể dẫn đến sốc và tổn thương mô ở tim, gan và thận, cũng như suy hô hấp hoặc suy đa tạng. Chúng cũng là trung gian làm bệnh lý phổi lan rộng, dẫn đến sự xâm nhập ồ ạt của bạch cầu trung tính và đại thực bào, gây tổn thương phế nang lan rộng.

Phương thức miễn dịch đáp ứng thứ hai là miễn dịch dịch thể được thực hiện qua trung gian kháng thể, là những phân tử hiện diện trong máu và dịch niêm mạc, được sản xuất bởi tế bào lympho B (tế bào B).

Hầu hết các bệnh nhân nhiễm SARS-CoV-2 cho thấy đáp ứng kháng thể ở khoảng ngày thứ 10 – 21 sau phơi nhiễm. Sự phát hiện kháng thể ở các trường hợp nhẹ có thể mất nhiều thời gian hơn (4 tuần hoặc lâu hơn) và ở một số ít các trường hợp các kháng thể không được phát hiện.

Các kháng thể IgM và IgG đối với SARS-CoV-2 được phát hiện trong khoảng ngày thứ 6 – 15 sau khi khởi phát triệu chứng. Sự xuất hiện của kháng thể được phát hiện ở khoảng 40% số bệnh nhân trong vòng 1 tuần từ khi khởi phát triệu chứng, và sau đó tăng mạnh đến 100% (tổng số kháng thể), 94,3% (IgM) và 79,8% (IgG) từ ngày thứ 15 sau khi khởi phát bệnh (Hình 2).

Một số các phương pháp điều trị SARS-CoV-2 đã ứng dụng như: thuốc kháng virus, glucocorticoid và immunoglobulin... không cho thấy sự cải thiện đáng kể về khả năng sống sót của những bệnh nhân tiên lượng nặng.

Vì vậy, việc tìm ra phương pháp điều trị chống lại sự suy giảm tế bào lympho hoặc gây ức chế viêm là cách chữa trị, giúp hồi phục và cải thiện đáng kể tình trạng nghiêm trọng của người bệnh.

• Liệu pháp tăng cường miễn dịch tự thân cung cấp một số lượng lớn các tế bào lympho T đã được hoạt hóa là giải pháp can thiệp khẩn cấp, giúp ngăn chặn tình trạng suy kiệt chức năng các tế bào T sau một thời gian dài đáp ứng miễn dịch trong cơ thể. Tế bào T gây độc CD8+ có khả năng tiết ra các phân tử như perforin, granzyme và IFN-γ để tiêu diệt vi-rút. Đồng thời, tế bào T trợ giúp CD4+ thực hiện chức năng hỗ trợ các tế bào lympho T gây độc và tế bào lympho B, củng cố sự cân bằng đáp ứng miễn dịch.
• Nhiều bằng chứng chỉ ra rằng, đáp ứng miễn dịch bẩm sinh của tế bào NK tiêu diệt các tác nhân ngoại bào là vô cùng cần thiết, chống lại sự lây nhiễm vi-rút đường hô hấp.

Gần đây, FDA Mỹ đã phê duyệt đơn xin kiểm nghiệm cho liệu pháp tế bào NK “CYNK-001” trong điều trị bệnh COVID-19. Cụ thể, CYNK-001 là liệu pháp sử dụng nguồn tế bào NK đồng loài có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo máu, biểu hiện các thụ thể bề mặt hoạt hóa như NKG2D, DNAM-1 và các thụ thể gây độc tế bào NKp30, NKp44 và NKp46 liên kết trực tiếp với kháng nguyên kháng virus. Chúng cũng biểu hiện các phân tử perforin và granzyme B có chức năng tiêu diệt các tế bào nhiễm vi-rút.

Vì vậy, CYNK-001 là giải pháp hứa hẹn mang lại hiệu quả trong điều trị bệnh nhân COVID-19 bằng việc hạn chế sự sao chép của virus SARS-CoV-2 cũng như ngăn cản tiến triển bệnh bằng cách loại bỏ các tế bào bị nhiễm virus. Tuy nhiên, khi sử dụng liệu pháp tế bào NK, việc xác định thời gian điều trị là vô cùng quan trọng, để luôn đảm bảo sự cân bằng trạng thái tế bào được hoạt hóa.

Ngoài ra, sử dụng sản phẩm tế bào gốc trung mô MSC cũng là một phương pháp đầy hứa hẹn để làm giảm các bệnh lý miễn dịch và điều trị viêm phổi liên quan đến SARS-CoV-2. Với tiềm năng biệt hóa thành nhiều loại tế bào khác nhau và có khả năng tự đổi mới, MSC thúc đẩy quá trình chống viêm, giúp cơ thể chống lại “bão cytokine”, sửa chữa tổn thương các tế bào biểu mô phổi. Các nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng về liệu pháp dựa trên MSC đã xác nhận tính an toàn và hiệu quả [2,3]. Bước đầu, một số thử nghiệm lâm sàng áp dụng cho những bệnh nhân mắc COVID-19 nặng đã được phê duyệt bởi FDA Mỹ và bắt đầu tiến hành ở Trung Quốc, là cơ sở cung cấp nhiều dữ liệu lâm sàng hơn trong thời gian tới.

Tài liệu tham khảo

[1] Kellam, P., & Barclay, W. (2020). The dynamics of humoral immune responses following SARS-CoV-2 infection and the potential for reinfection. Journal of General Virology, 101, 8.

[2] Masselli, E., Vaccarezza, M., Carubbi, C., Pozzi, G., Presta, V., Mirandola, P., & Vitale, M. (2020). NK cells: A double edge sword against SARS-CoV-2. Advances in Biological Regulation, 77, 100737.

[3] Yang, L., Liu, S., Liu, J., Zhang, Z., Wan, X., Huang, B., ... & Zhang, Y. (2020). COVID-19: Immunopathogenesis and Immunotherapeutics. Signal Transduction and Targeted Therapy, 5(1), 1-8.

[4] Zhao, J., Yuan, Q., Wang, H., Liu, W., Liao, X., Su, Y., ... & Qian, S. (2020). Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clinical Infectious Diseases.