Metformin và ung thư tuyến tụy

Bài viết được viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Metformin có thể trực tiếp kích hoạt AMPK, dẫn đến ức chế tín hiệu Akt/mTOR xuôi dòng và ức chế tăng sinh tế bào. Trong số những bệnh nhân ung thư tuyến tụy, việc được điều trị bằng metformin dường như có thể cải thiện các triệu chứng một cách hiệu quả.

Hai cơ chế tiềm năng cho hoạt động chống ung thư của metformin đã được đề xuất. Cụ thể:

• Metformin có thể trực tiếp kích hoạt AMPK, dẫn đến ức chế tín hiệu Akt/mTOR xuôi dòng và ức chế tăng sinh tế bào.
• Việc giảm nồng độ insulin và IGF trong tuần hoàn do metformin gây ra có thể làm giảm hoạt hóa trục truyền tín hiệu của thụ thể IGF, dẫn đến giảm sự thúc đẩy tăng trưởng và hình thành phân bào. Do đó, tác dụng chống ung thư của metformin được thể hiện qua trung gian cải thiện hệ thống chuyển hóa hoặc trực tiếp trên các tế bào khối u.

Ung thư tuyến tụy là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ tư ở Hoa Kỳ và tiên lượng của nó vẫn còn rất thấp, việc khuyến khích nghiên cứu để tìm ra các tác nhân cải tiến tích cực trong điều trị là một nhu cầu cấp thiết chưa được đáp ứng. Ung thư biểu mô tuyến tụy (PDAC) là loại mô học phổ biến nhất. Mối liên quan giữa việc sử dụng metformin và giảm tỷ lệ ung thư tuyến tụy ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lần đầu tiên được công nhận bởi hai nghiên cứu lâm sàng lớn.

Trong một nhóm thuần tập hồi cứu thực hành rộng rãi, Currie và cộng sự đã báo cáo giảm nguy cơ ở người dùng metformin liên quan đến sulfonylurea (HR: 0,20; KTC 95%: 0,11-0,36) và ở người điều trị dựa trên insulin (HR: 0,22; KTC 95%: 0,12-0,38). Tương tự như vậy, trong một nghiên cứu bệnh chứng tại bệnh viện, Li và cộng sự giảm rủi ro ở những người sử dụng metformin so với những người không sử dụng (OR: 0,38; KTC 95%: 0,21-0,67). Một số phân tích tổng hợp đã củng cố mạnh mẽ việc giảm nguy cơ ung thư tuyến tụy khi sử dụng metformin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Tuy nhiên, hiệu ứng này cần được xác nhận trong các thử nghiệm lâm sàng tiền cứu lớn.

Trong một nghiên cứu hồi cứu, Sadeghi và cộng sự báo cáo nguy cơ tử vong thấp hơn 36% (HR: 0,64; KTC 95%: 0,48-0,86), lợi ích tỉ lệ sống là 4 tháng (15,2 tháng so với 11,1 tháng) và xấp xỉ tăng gấp 2 lần tỷ lệ sống sót sau 2 năm (30,1% so với 15,4%) ở những bệnh nhân dùng metformin so với những bệnh nhân nội trú không dùng. Điều thú vị là khả năng sống sót lâu hơn chỉ được quan sát thấy ở bệnh không di căn, khi được phân tầng theo giai đoạn bệnh. Các bằng chứng khác cũng được cải thiện về tỷ lệ sống được đề cập đến trong phân nhóm cắt bỏ hoặc tiến triển tại chỗ nhưng không di căn. Cụ thể, trong số những bệnh nhân được điều trị bằng PDAC, việc sử dụng metformin dường như cải thiện hệ điều hành sau 18 tháng. Liên quan đến bệnh tiến triển tại chỗ hoặc bệnh di căn, các bằng chứng khác trái ngược nhau về tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân PDAC khi tiếp xúc với metformin chỉ được báo cáo trong một nhóm thuần tập châu Á.

Một phân tích tổng hợp lớn đã phân tích dữ liệu từ 12 nhóm thuần tập hồi cứu chứng minh sự cải thiện hệ điều hành ở người dùng metformin trong các giai đoạn khác nhau (HR: 0,77; KTC 95%: 0,68-0,87). Gần đây, một phân tích tổng hợp, bao gồm hai RCT đã phân tích lại sự cải thiện trong hệ điều hành và xác nhận lợi ích trên toàn bộ dân số bệnh nhân đái tháo đường với PDAC (HR: 0,86; KTC 95%: 0,76-0,97). Phân tích các phân nhóm trong nghiên cứu này cho thấy khả năng sống sót được cải thiện ở những bệnh nhân có khối u đã được cắt bỏ hoặc tiến triển tại chỗ, nhưng không thuộc nhóm di căn. Kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở một nhóm khác có lợi ích về tỉ lệ sống còn toàn bộ ở các giai đoạn khác nhau, điều này được thể hiện rõ hơn tại các phân nhóm ở giai đoạn ít tiến triển hơn và bệnh nhân châu Á.

Xem xét điều trị bậc hai, một nghiên cứu tiền cứu một nhánh không đạt được tỷ lệ sống sót của metformin liên quan đến paclitaxel. Kết quả của các thử nghiệm lâm sàng gần đây được mong đợi với sự quan tâm đáng kể. NCT01666730 khám phá sự cải thiện khả năng sống sót tổng thể của metformin liên quan đến FOLFOX6 được điều chỉnh ở bệnh nhân di căn. NCT02005419 đánh giá DFS sau 1 năm với sự kết hợp của metformin, gemcitabine ở những đối tượng bị cắt bỏ và NCT02048384 phân tích tính an toàn của metformin có hoặc không rapamycin sau khi ổn định bệnh trên hóa trị liệu đầu tiên do di căn.

Bằng chứng lâm sàng này liên quan đến dữ liệu tiền lâm sàng, rằng tế bào ung thư tuyến tụy nhạy cảm với sự ức chế quá trình phosphoryl oxy hóa, giảm tín hiệu insulin-IGF và ức chế con đường mTOR thông qua hoạt hóa AMPK, đây là một số tác dụng chống ung thư chính của metformin. Việc xác định các yếu tố dự báo hoặc tiên lượng về đáp ứng với metformin nên phù hợp để lựa chọn những bệnh nhân có nhiều khả năng được hưởng lợi nhất từ ​ metformin. Những tiến bộ gần đây về đặc điểm phân tử có thể phân biệt sinh học khác nhau và đáp ứng với liệu pháp ở những bệnh nhân có PDAC tương tự về hình thái có thể được đưa vào các thử nghiệm lâm sàng.

Hơn nữa, thách thức kinh nghiệm gần đây về tiêu chuẩn chăm sóc trong điều trị ung thư tuyến tụy tiên tiến bằng liệu pháp đa hóa chất cũng mang lại những quan điểm mới, khi bệnh nhân trải qua thời gian sống lâu hơn với nhu cầu kết hợp các hoạt chất khác. Các thử nghiệm trong tương lai sẽ bao gồm giai đoạn bệnh, xác định các dấu ấn sinh học và nồng độ của metformin trong mô ung thư để đánh giá mạnh mẽ lợi ích của metformin trong điều trị PDAC.

Một loại ung thư tuyến tụy khác có tỷ lệ mắc gia tăng là khối u thần kinh nội tiết tuyến tụy (panNETs). Rất ít nghiên cứu đã đánh giá lợi ích lâm sàng của metformin trong điều trị panNET. Theo Pusceddu và cộng sự, trong một nhóm thuần tập hồi cứu đa trung tâm về bệnh nhân dùng everolimus có hoặc không chất tương tự somatostatin, đã báo cáo PFS tăng ở bệnh nhân tiểu đường tiếp xúc với metformin so với bệnh nhân tiểu đường không tiếp xúc hoặc bệnh nhân không bị tiểu đường [44,2 so với 20,8 tháng (nhịp tim: 0,49; KTC 95%: 0,34-0,69) hoặc 15,1 tháng (HR: 0,45; KTC 95%: 0,32-0,62), tương ứng]. Kết quả này tương quan với in vitro, bằng chứng cho thấy metformin làm giảm sự tăng sinh trong các dòng tế bào panNET của người.

Một nghiên cứu gần đây đã chứng minh rằng, sự kết hợp giữa metformin và everolimus sẽ ức chế mạnh mẽ sự tăng sinh tế bào panNET của con người thông qua việc ức chế mTOR, so với mỗi tác nhân được sử dụng một mình. Kết quả của thử nghiệm tiền cứu NCT02294006 đang diễn ra được kỳ vọng sẽ đánh giá tốt hơn tác động của phương pháp điều trị thử nghiệm này đối với PFS ở 12 tháng.

Sự thay đổi con đường nội bào đáng chú ý gây ra bởi quá trình sinh ung thư, các cơ chế tiềm năng trong hoạt động kháng u của metformin đã được hỗ trợ. Họ đã tiết lộ các phân tử mục tiêu và khả năng điều trị mới được phát hiện. Liên quan đến nghiên cứu dịch tễ học, tiền lâm sàng và lâm sàng, dữ liệu hỗ trợ cho rằng metformin có lợi cho một số bệnh nhân có khối u hệ tiêu hoá, đòi hỏi các thử nghiệm lâm sàng nghiêm ngặt để xác định những người có thể có lợi thế từ sự kết hợp metformin.

Tuy nhiên, do kết quả sống sót bị ảnh hưởng bởi vô số yếu tố, chẳng hạn như loại ung thư, sự khác biệt, giai đoạn và điều trị, để định vị lại việc sử dụng metformin trong ung thư hệ tiêu hoá, điều cần thiết là phải xem xét các đặc điểm của bệnh nhân. Điều này có thể đóng vai trò là dấu ấn sinh học dự đoán tác dụng kháng u của metformin, chẳng hạn như kháng insulin, bệnh tiểu đường, cấu tạo cơ thể và các bệnh mãn tính liên quan đến viêm cũng như con đường gây ung thư do khối u điều khiển cụ thể, có thể cản trở tác dụng kháng u trực tiếp và gián tiếp của metformin.
Hiện nay, sàng lọc ung thư sớm được coi là biện pháp hoàn hảo trong việc phát hiện và điều trị kịp thời các loại ung thư. Giảm chi phí điều trị và nhất là giảm tỷ lệ tử vong ở người bệnh. Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec luôn triển khai và giới thiệu tới khách hàng Gói Sàng lọc ung thư sớm tại Vinmec - An tâm sống khỏe giúp xét nghiệm gen, chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm các chất chỉ điểm sinh học phát hiện khối u sớm.

Lựa chọn Gói sàng lọc ung thư sớm tại Vinmec - An tâm tại Vinmec, khách hàng sẽ được:

• Chỉ một lần xét nghiệm gen có thể đánh giá về nguy cơ mắc của 16 loại ung thư phổ biến ở cả nam và nữ (Ung thư phổi, ung thư đại trực tràng, ung thư vú, ung thư tuyến tụy, ung thư cổ tử cung, ung thư dạ dày, ung thư tiền liệt tuyến,....)
• Phát hiện sớm các dấu hiệu manh nha của ung thư thông qua chẩn đoán hình ảnh, nội soi và siêu âm.
• Thao tác khám đơn giản, cẩn thận và chính xác.
• Đội ngũ chuyên gia được đào tạo bài bản nghề, đặc biệt là về ung thư, đủ khả năng làm chủ các ca khám chữa ung thư.

Với hệ thống cơ sở vật chất, thiết bị y tế tiên tiến, hiện đại và đội ngũ bác sĩ có chuyên môn sâu, kinh nghiệm dày dặn sẽ giúp quá trình thăm khám và điều trị của người bệnh tại Vinmec trở nên nhanh chóng với hiệu quả cao, tiết kiệm chi phí và thời gian.

Tài liệu tham khảo:
Cunha Júnior AD, Bragagnoli AC, Costa FO, Carvalheira JBC. Repurposing metformin for the treatment of gastrointestinal cancer. World J Gastroenterol 2021; 27(17): 1883-1904 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i17.1883]