Serotonin và giấc ngủ

Serotonin (5-HT) lần đầu tiên được xem như một chất điều trị thần kinh thực sự của giấc ngủ. Tuy nhiên, minh chứng rằng hoạt động điện của 5-HT và việc giải phóng 5-HT được tăng lên trong quá trình thức dậy và giảm đi trong khi ngủ lại gây ra mâu thuẫn trực tiếp với giả thuyết trên. Vậy thực chất mối liên quan giữa serotonin và giấc ngủ là gì?

Quá trình giải mã những sự kiện xảy ra trong khi ngủ và mối quan hệ giữa serotonin và chu kỳ ngủ - thức, để từ đó tìm được phương pháp điều trị hiệu quả cho chứng mất ngủ đã trải qua 4 kỷ nguyên. Bốn kỷ nguyên trong 45 năm dường như là quá nhiều hoặc cũng có thể là quá ít nếu xem xét trong sự tăng trưởng vượt bậc của các ngành khoa học thần kinh. Mối quan hệ giữa 5-HT và giấc ngủ có thể được tóm tắt giống như một "câu chuyện tình yêu phổ biến". Đầu tiên, cuộc gặp gỡ của một monoamine bí ẩn mà chưa rõ khuôn mặt, sau đó là tuần trăng mật, tiếp đến là một sự chia ly và cuối cùng là một sự hòa giải.

Trong bài báo của mình, Brodie và cộng sự vào năm 1955 đã báo cáo rằng một reserpine có thể làm giảm nồng độ 5-HT trong não và gây ra tác dụng an thần hoặc một trạng thái như giấc ngủ. Đây là lần đầu tiên giấc ngủ và 5-HT gặp nhau trong cùng một bài báo. Ngay cả khi cấu trúc của các tế bào thần kinh chứa 5-HT hoàn toàn chưa được biết đến, có nhiều bằng chứng gián tiếp đã thúc giục các nhà thần kinh học trở nên quan tâm đến monoamines này. Người ta thấy rằng trong khi tiêm thuốc L-5-hydroxytryptamine (L-5-HTP) dẫn đến sự đồng bộ hóa vỏ não thì tiêm L-dopa lại gây ra sự khử cực ở vỏ não.

Tình cờ sau đó vào năm 1965, người ta đã phát hiện ra rằng việc sử dụng reserpine có thể kích hoạt sự xuất hiện liên tục của hoạt động Ponto Geniculo Occipital - một dấu hiệu của giấc ngủ chuyển động mắt nhanh (REM) của động vật có vú, được quan sát thấy ở mèo, ngay cả trong khi thức dậy. Trong cùng năm đó, Jouvet và cộng sự đã công bố việc sử dụng các chất ức chế monoamine oxidase có thể ức chế giấc ngủ nghịch lý một cách có chọn lọc ở mèo trong một thời gian dài.

Từ những điều trên có thể cho phép kết luận rằng monoamines này giống như một nhân tố triển vọng có thể dẫn dắt nhà sinh lý học đến sự hiểu biết về một số cơ chế sinh hóa của chu kỳ ngủ/ thức dậy. Cần phải nhớ lại rằng, tại thời điểm này, chỉ có acetylcholine được coi là một chất dẫn truyền thần kinh trung ương chính thức có cấu trúc được biết đến gián tiếp nhờ vào mô học của cholinesterase.

Ấn phẩm của Dahlström và Fuxe xuất bản năm 1964 công bố rằng 5-HT có chứa màng nhân được mô tả trong hạt nhân raphe. Bởi vì hệ thống raphe tương đối đồng nhất, nên các nhà sinh lý thần kinh không quá khó phá hủy nó, dẫn đến tiếp theo sau đó là một quá trình mất ngủ nghiêm trọng và kéo dài 10 lần trong 15 ngày. Từ đó, có thể tìm ra được mối tương quan giữa cường độ mất ngủ trong 10 ngày, thể tích tổn thương raphe và lượng 5-HT trong não.

Có mối tương quan đáng kể giữa sự phá hủy hệ thống hạt nhân raphe và sự suy giảm nồng độ 5-HT cũng như giảm cả giấc ngủ có sóng chậm. Tất nhiên những thí nghiệm này có thể dễ dàng bị chỉ trích vì nó có thể đã phá hủy không chỉ các tế bào thần kinh chứa 5-HT mà còn các tế bào khác có chất dẫn truyền thần kinh mà vẫn chưa được biết. Hơn nữa, những tổn thương đó đã làm phá hủy các sợi trục thần kinh và/ hoặc một số động mạch nhỏ có các cấu trúc nằm bên cạnh hơn (Mancia 1969).

Tuy nhiên, bất kể những nhược điểm này có thể xảy ra, lần đầu tiên đây là minh chứng cho việc mất ngủ nghiêm trọng và lâu dài có thể tương quan với một sự thay đổi sinh hóa ở não, cụ thể là giảm nồng độ 5-HT não. Cách tiếp cận này có vai trò quan trọng khi đã giúp chuyển đổi giữa cái gọi là sinh lý thần kinh "khô" (thần kinh học điện học) sang thần kinh "ướt" (thần kinh học hóa học). Bên cạnh đó, thần kinh học thực sự cũng đóng góp tích cực cho "giả thuyết serotoninergic về giấc ngủ". Nó đã được chứng minh bởi Koe và Weissman (1966) rằng p-chlorophenylalanine (PCPA) có thể ức chế tryptophan hydroxylase và làm giảm sinh tổng hợp 5-HT. Sau đó, người ta đã chỉ ra rằng việc sử dụng PCPA qua đường tiêm ở mèo đã gây ra chứng mất ngủ thứ phát. Tuy nhiên, đây không thực sự là bằng chứng về mối quan hệ nhân quả giữa 5-HT và giấc ngủ.

Dù vậy, ở chiều ngược lại, tiêm L-5-HTP có thể khôi phục cả quá trình mất ngủ do PCPA tạo ra. Người ta đã chứng minh rằng 5-HTP có thể dễ dàng chuyển hóa thành 5-HT, trong khi nồng độ của các amin khác như noradrenaline hoặc dopamine không thay đổi đáng kể. Serotonin do đó được cho là chất dẫn truyền thần kinh giấc ngủ hoặc "neurohormone" có thể tạo ra giấc ngủ bằng cách ức chế sự hình thành reticular mesencephalic hoặc locus coeruleus - hai trung tâm thức dậy giả định tại thời điểm đó. Lý thuyết monoaminergic về giấc ngủ và thức dậy của Jouvet vào năm 1972 coi 5-HT có vai trò toàn năng cho giấc ngủ trong khi catecholamines có vai trò để thức dậy, mỗi amin - một chức năng. Đối với mọi chủ nghĩa tổng thể nói chung, nhận định này không tồn tại được lâu!

Theo giả thuyết serotonergic về giấc ngủ, 5-HT là một chất điều hòa thần kinh của giấc ngủ. Do đó, hoạt động điện của các tế bào thần kinh 5-HT nên tăng khi bắt đầu ngủ cùng lúc việc giải phóng 5-HT nên tăng ở đâu đó trong đồi thị hoặc vỏ não. Hai dự đoán đó đều đã không được xác nhận. Một mặt, nó đã được chứng minh rằng hoạt động điện đơn nhất tăng trong khi thức dậy, sau đó giảm trong khi ngủ chậm để trở nên hoàn toàn im lặng trong giấc ngủ nghịch lý (McGinty và Harper năm 1976). Mặt khác, có một giả định đã được chứng minh rằng tín hiệu điện axit 5-hydroxyindolacetic (5-HIAA) - một thước đo gián tiếp sự giải phóng của 5-HT cũng tăng trong thời gian thức dậy ở vỏ não hoặc đồi thị và giảm sau khi ngủ chậm (Cespuglio et al. 1984).

Vì những lý do này, bất kỳ mối quan hệ nào giữa giải phóng 5-HT và giấc ngủ là hoàn toàn không thể. Hơn nữa, trong giai đoạn này, các nhà sinh lý học đã không khám phá ra rằng việc tiêm L-5-HTP tại chỗ trong PCPA gây ra chứng mất ngủ ở mèo. Trong khi việc tiêm L-5-HTP tĩnh mạch có thể khôi phục giấc ngủ, các thành phần vi mô của L-5-HTP trong bất kỳ cấu trúc nào của thân não đều không phục hồi giấc ngủ.

Sau đó, các nhà thần kinh cũng không còn bất kỳ mục tiêu nào để giải thích việc phục hồi giấc ngủ sau khi tiêm nội sọ 5-HT, mô hình PCPA-5-HTP đã bị bác bỏ và lý thuyết ngủ 5-HT đã đi đến nghĩa địa của các lý thuyết bị lãng quên về giấc ngủ. Nó đã được thay thế bằng lý thuyết tinh vi hơn (nhưng vẫn còn sai lầm) về các peptide hypnogen (Borbely và Tobler 1989) được báo trước bởi cái gọi là "giấc ngủ delta gây ra peptide".

Hai con đường khác nhau mở ra một sự hòa giải có thể xảy ra giữa 5-HT và giấc ngủ. Đầu tiên, như đã nói trong phần trước, mối quan hệ giữa giải phóng 5-HT và khởi phát giấc ngủ hoàn toàn không được chứng minh. Tuy nhiên, một mối quan hệ trở lại quá khứ vẫn có thể xảy ra. Thật vậy, theo quy định cân bằng nội môi của giấc ngủ (Borbely et al. 1989), có một mối tương quan giữa chiều dài thức dậy trước đó và chiều dài hoặc cường độ của giấc ngủ tiếp theo. Nó đã được đưa ra giả thuyết rằng một quá trình "S" tăng trong quá trình thức dậy và giảm theo cấp số nhân trong khi ngủ. Yếu tố này chịu trách nhiệm cho cường độ của giấc ngủ sóng chậm (được ước tính gián tiếp bởi phổ công suất của sóng delta trên điện não đồ khi ngủ). Nếu một số hệ thống của các tế bào thần kinh 5-HT thuộc về quá trình “S“ này thì chúng nên hoạt động trong khi thức dậy và không hoạt động trong khi ngủ.

Hơn nữa, vì việc thiếu ngủ dẫn đến sự tăng giấc ngủ sóng delta, sau đó gây ra sự suy giảm sinh tổng hợp 5-HT làm ngăn chặn sự hồi phục sau đó của giấc ngủ chậm. Giả thuyết này đã được xác nhận đầy đủ. Sự hoạt động của PCPA trong khi thiếu ngủ hoàn toàn ngăn chặn giấc ngủ sóng chậm trong quá trình hồi phục trong khi giấc ngủ nghịch lý vẫn xảy ra ( theo Sallanon và cộng sự năm 1983).

Do đó, có thể cho rằng một số tế bào thần kinh 5-HT phát tín hiệu thường xuyên trong thời gian thức dậy có thể tham gia vào quá trình "S" bằng cách tính toán cả thời gian và cường độ lúc thức. Việc giải phóng 5-HT trong khi thức dậy ở một vị trí đã được tính toán sẵn của vùng dưới đồi trước có thể báo trước một loạt các sự kiện sau synap sẽ kích hoạt khởi phát giấc ngủ.

Thứ hai, là mục tiêu sau synap của 5-HT. Rõ ràng là toàn bộ chứng mất ngủ chỉ xảy ra khi các tổn thương nằm trong hệ thống raphe hoặc trong khu vực tiền sản (McGinty và Sterman 1968) và có khả năng, theo một cách nào đó, 5-HT và khu vực tiền sản tham gia vào cơ chế giấc ngủ. Trên thực tế, một liều L-5-HTP ở khu vực tiền sản dù rất nhỏ (0.2 - 0.5 μg) cũng có thể khôi phục giấc ngủ sinh lý ở một con mèo bị mất ngủ hoàn toàn do tiêm PCPA (theo nghiên cứu của Denoyer và cộng sự 1989). Khoảng thời gian giữa việc tiêm 5-HTP và khởi phát ngủ là khoảng 40 phút. Sự chậm trễ tương đối dài này cho thấy 5-HT đã kích hoạt một loạt các sự kiện ở khu vực tiền sản và có thể là hạt nhân siêu lớn. Việc sử dụng hóa mô miễn dịch của 5-HT đã được sử dụng để định vị khu vực hypnogen nhỏ nhất trong đó 5-HTP có thể khôi phục giấc ngủ.

Một tổn thương của tế bào thần kinh ở khu vực này do tiêm axit ibotenic tại chỗ ở một con mèo bình thường đã gây ra sự ức chế hoàn toàn giấc ngủ sóng chậm và giấc ngủ nghịch lý trong vài tuần. Phát hiện này phù hợp với giả thuyết rằng mục tiêu sau synap của 5-HT là một khu vực hypnogen thực sự (Sallanon và cộng sự, 1989).

Làm thế nào khu vực tiền sản có thể chịu trách nhiệm cho việc khởi phát giấc ngủ vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Tuy nhiên, ở một con mèo hoàn toàn mất ngủ sau tổn thương tế bào của khu vực tiền sản bên, có thể khôi phục giấc ngủ trong vài giờ bằng cách tiêm một liều nhỏ muscimol (một chất chủ vận GABA) ở vùng dưới đồi sau, một khu vực giàu Histaminergic có chứa các tế bào thần kinh đóng vai trò xác định trong thức dậy. Một giả thuyết có khả năng là một hệ thống GABAergic có nguồn gốc từ khu vực tiền sản bên và giảm dần ở vùng dưới đồi sau có thể ức chế các tế bào thần kinh thức dậy nằm ở khu vực này (Kitahama và cộng sự năm 1989).

Các vấn đề sau đây cần được giải quyết trước khi hình ảnh rõ ràng về vai trò của 5-HT trong các cơ chế giấc ngủ được trình bày. Đầu tiên, 5-HT hoặc 5-HTP ở khu vực tiền sản hoạt động trên các loại thụ thể nào? Chất chủ vận nào của 5-HT (1A, 1B, 1C, 1D, 2, 3 hoặc 4) có thể khôi phục giấc ngủ khi được tiêm vào khu vực tiền sản sau khi sử dụng PCPA ? Cần phải nhớ lại rằng 5-HT gây ra sự đồng bộ vỏ não khi được tiêm vào hạt nhân cơ bản (Cape và Jones 1998).

Thứ hai, tầm quan trọng của độ trễ khoảng 40 phút giữa việc tiêm 5-HTP và khởi phát giấc ngủ là gì ? Điều này có tương ứng với một loạt các sự kiện bộ gen không? 5-HT đã được chứng minh là kiểm soát tổng hợp VIP trong các hạt nhân siêu âm. Các tế bào thần kinh chứa VIP cũng được tìm thấy ở khu vực tiền sản bên và VIP cũng là một peptide hypnogen (theo Riou và cộng sự năm 1982).

Tóm lại, hầu hết các bằng chứng ủng hộ và chống lại vai trò của các cơ chế hypnogen phụ thuộc 5-HT trong khu vực tiền sản đã được nêu ra. Phần lớn các dữ liệu tiêu cực đối với vai trò của 5-HT trong giấc ngủ đã nhận được giải thích thỏa đáng. Mối liên kết giữa giải phóng indoleamine trong khu vực tiền sản, và một loạt các sự kiện có thể bao gồm các cơ chế VIP và GABAergic cần xác minh nhiều hơn.

Cuối cùng, câu chuyện về mối quan hệ giữa 5-HT và giấc ngủ vẫn chưa kết thúc!