[COVID-19 và liệu pháp điều trị] Phần 2: Thử nghiệm Remdesivir để điều trị Covid-19

Bài viết bởi Tiến sĩ Hoàng Thanh Vân - Chuyên viên Y tế - Phòng sản xuất thử nghiệm - Viện nghiên cứu Tế bào gốc và Công nghệ gen Vinmec

WHO chuẩn bị bắt đầu một thử nghiệm toàn cầu lớn có tên là SOLIDARITY nhằm đánh giá bốn liệu pháp tiềm năng nhất: thuốc thử nghiệm remdesivir, thuốc trị sốt rét chloroquine hoặc hydroxychloroquine, liệu pháp điều trị HIV bằng hỗn hợp lopinavir với ritonavir hoặc hỗn hợp này cùng với interferon-beta. Trong bài này, chúng ta sẽ cùng tìm hiểu về remdesivir, một liệu pháp điều trị Covid-19 tiềm năng.

Remdesivir là một loại thuốc chống virus phổ rộng được phát triển bởi Gilead sau hơn một thập niên nghiên cứu. Trong thời gian đó, Gilead đã khám phá tiềm năng của hợp chất cho nhiều mục đích sử dụng khác nhau để giúp giải quyết nhu cầu y tế khẩn cấp trên khắp thế giới, bao gồm Ebola, SARS, Marburg, MERS và gần đây nhất là COVID-19.

Remdesivir được phát hiện ra từ đầu năm 2009, trong các chương trình nghiên cứu phát triển thuốc điều trị viêm gan C (HCV) và virus hợp bào hô hấp (respiratory syncytial virus, RSV). Gilead đã tiếp tục thử nghiệm khả năng ứng dụng của remdesivir, bao gồm việc lập dữ liệu chống virus của hợp chất này vào năm 2013 và đầu năm 2014 cũng như các thử nghiệm in vitro và in vivo trên mô hình động vật.

Ebola
Vào năm 2014, khi dịch Ebola lan rộng ở Tây Phi, các nhà khoa học của Gilead tin rằng các hợp chất chống virus được thiết kế cho HCV và RSV cũng có khả năng hoạt động chống lại các virus mới nổi bao gồm Ebola. Gilead đã làm việc với chính phủ Hoa Kỳ để xác nhận kết quả tiền lâm sàng của Remdesivir chống lại Ebola.

Vào tháng 7 năm 2015, Gilead đã nộp đơn xin phát triển một loại thuốc thử nghiệm mới (investigational new drug, IND) ứng dụng và vào tháng 8 năm 2015 bắt đầu các nghiên cứu Giai đoạn 1 đánh giá sự an toàn và dược động học của remdesivir trong tình nguyện viên khỏe mạnh. Những nghiên cứu này cho phép sự bước phát triển tiếp theo của remdesivir trong các thử nghiệm lâm sàng. Đồng thời, Gilead hơn nữa tối ưu hóa công thức của remdesivir và nhân rộng quy trình sản xuất.

Vào cuối đợt dịch Ebola 2014-2016 ở Tây Phi và đợt bùng phát thứ hai vào năm 2018, NIH đã tiến hành một nghiên cứu về remdesivir ở những người bị nhiễm Ebola và may mắn sống sót vào năm 2016.1 Hai năm sau, NIH bắt đầu một nghiên cứu về remdesivir và các phương pháp điều trị khác trong bệnh nhân mắc bệnh Ebola tại Cộng hòa Dân chủ Congo. Dựa trên đánh giá tạm thời về dữ liệu nghiên cứu, nhánh sử dụng remdesivir của chương trình này đã bị ngừng, vì hai nhánh điều trị khác trong cùng thử nghiệm cho kết quả về tỷ lệ sống của bệnh nhân cao hơn.

Coronavirus

Song song với những nỗ lực nghiên cứu và phát triển chống lại dịch bệnh Ebola, vào cuối năm 2014, Gilead đã hợp tác với các tổ chức nghiên cứu khác để tìm hiểu khả năng sử dụng remdesivir cho coronavirus, bao gồm SARS và MERS. Các nghiên cứu đã xác nhận là remdesivir hoạt động chống lại các coronavirus này trong các thử nghiệm in vitro và mô hình động vật tiền lâm sàng in vivo.

Gilead hợp tác với Đại học North Carolina (UNC) và Đại học Vanderbilt để nghiên cứu khả năng chống lại SARS và MERS của remdesivir trong các thử nghiệm in vitro và mô hình động vật tiền lâm sàng in vivo.

Trong năm 2016-2018, nghiên cứu về remdesivir trên một mô hình linh trưởng nhiễm MERS được triển khai bởi NIH. Mặc dù các dữ liệu tiền lâm sàng thu được cho thấy tiềm năng của thuốc chống lại coronavirus, remdesivir chưa được thử nghiệm lâm sàng đối với SARS và MERS do thiếu đối tượng tham gia nghiên cứu. Số ca nhiễm MERS khá hạn chế và chỉ ở các Vương quốc Ả Rập, trong khi đó thì không có ca nhiễm SARS mới.

COVID-19

Vào tháng 1 năm 2020, khi dịch bệnh Covid-19 đang tăng lên và trở thành mối đe dọa sức khỏe cộng đồng, Gilead đã nhanh chóng đánh giá liệu remdesivir có thể giúp đối phó với với bệnh mới do SARS-CoV-2 gây ra. Dựa vào dữ liệu tiền lâm sàng có sẵn, Gilead có thể ngay lập tức tiến hành các thử nghiệm.

Nhóm các nhà virus học của Gilead đã nhanh chóng đưa ra các dữ liệu tiền lâm sàng để mô tả hoạt động của remdesivir chống lại virus mới SARS-CoV-2 và để định hướng cho các thử nghiệm tiếp theo.

Vào tháng 1 năm 2020, Gilead đã cung cấp remdesivir cho CDC Trung Quốc để kiểm tra tiềm năng của hợp chất này đối với COVID-19.

Vào tháng 2 năm 2020, Gilead bắt đầu hỗ trợ nhiều thử nghiệm lâm sàng để đánh giá tính an toàn và hiệu quả của remdesivir như là một liệu pháp điều trị tiềm năng cho COVID-19. Hiện nay có sáu thử nghiệm lâm sàng lớn sử dụng thuốc nghiên cứu này, trong đó có hai thử nghiệm pha 3 của Gilead, thử nghiệm toàn cầu SOLIDARITY của WHO và thử nghiệm DisCoVeRy do INSERM tài trợ ở châu Âu. Những thử nghiệm này đã bắt đầu và sẽ mở rộng đến 70 quốc gia trên toàn thế giới trong những tháng tới.

Bên cạnh đó Gilead cũng tăng cường sản xuất remdesivir, mặc dù dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả điều trị đối với các bệnh nhân mắc COVID-19 chưa được kiểm nghiệm. Điều này sẽ giúp cho thế giới có một nguồn dự trữ thuốc điều trị nếu như các thử nghiệm này thành công.

SARS-CoV-2 thuộc dòng Betacoronavirus. Đây là một loại virus mà thông tin di truyền được mã hóa bằng phân tử RNA đơn chuỗi dương. Quá trình nhân bản của SARS-CoV-2 phụ thuộc vào một loại enzyme đặc biệt do virus tạo ra có tên là RNA polymerase phụ thuộc RNA (RNA-dependent RNA polymerase). Có nhiều thuốc tiềm năng hoặc hợp chất đã được đưa vào nghiên cứu chống lại SARS-CoV-2 nhờ vào khả năng ức chế enzyme RNA polymerase phụ thuộc RNA như favipiravir, ribavirin, penciclovir, galidesivir, và remdesivir.2

Remdesivir (GS-5734) là một chất tương tự nucleotide của adenosine 5-monophosphate và có hoạt tính kháng vi-rút chống lại virus viêm gan B và HIV ở người.2 Thuốc này có thể được hoạt hóa thành nucleoside triphosphate trong một số dòng tế bào của người. Sau đó, nó sẽ cạnh tranh với adenosine triphosphate trong quá trình phiên mã của RNA polymerase phụ thuộc RNA, khiến cho quá trình này bị gián đoạn. Ngoài ra hợp chất này cũng tác động đến cơ chế tự sửa lỗi của virus nhờ vào exoribonuclease. Qua đó, remdesivire làm chậm quá trình tăng sinh của virus.3,4

Nguồn tham khảo:

1. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019;381(24):2293-2303. doi:10.1056/NEJMoa1910993
2. Siegel D, Hui HC, Doerffler E, et al. Discovery and Synthesis of a Phosphoramidate Prodrug of a Pyrrolo[2,1- f ][triazin-4-amino] Adenine C -Nucleoside (GS-5734) for the Treatment of Ebola and Emerging Viruses. J Med Chem. 2017;60(5):1648-1661. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01594
3. Tchesnokov E, Feng J, Porter D, Götte M. Mechanism of Inhibition of Ebola Virus RNA-Dependent RNA Polymerase by Remdesivir. Viruses. 2019;11(4):326. doi:10.3390/v11040326
4. Warren TK, Jordan R, Lo MK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature. 2016;531(7594):381-385. doi:10.1038/nature17180
5. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med. 2017;9(396):eaal3653. doi:10.1126/scitranslmed.aal3653
6. Ko W-C, Rolain J-M, Lee N-Y, et al. Arguments in favour of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections. Int J Antimicrob Agents. March 2020:105933. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105933
7. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269-271. doi:10.1038/s41422-020-0282-0
8. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020;11(1):222. doi:10.1038/s41467-019-13940-6
9. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci. 2020;117(12):6771-6776. doi:10.1073/pnas.1922083117