Vai trò của axit mật trong các bệnh gan do hệ vi sinh vật đường ruột làm trung gian

Bài viết của Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Bác sĩ nội soi tiêu hóa - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, acid mật hoạt động như các phân tử truyền tín hiệu đa hướng trung gian cho nhiễu xuyên âm gan-ruột. Mối quan hệ phức tạp giữa axit mật và hệ vi sinh vật đường ruột (phụ thuộc và ức chế lẫn nhau) đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi của động vật có vú.

Khoảng 70 -75% lượng máu cung cấp cho gan có nguồn gốc từ ruột, là cơ sở của trục ruột-gan. Gan đóng một vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch của cơ thể con người, là trung tâm của nhiễu xuyên âm giữa quá trình trao đổi chất ở vật chủ và môi trường vi sinh đường ruột. Do đó, gan tiếp xúc với một số lượng lớn các thành phần vi khuẩn, chất chuyển hóa và các tín hiệu có nguồn gốc từ vi sinh vật.

Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, acid mật hoạt động như các phân tử truyền tín hiệu đa hướng trung gian cho nhiễu xuyên âm gan-ruột. Mối quan hệ phức tạp giữa axit mật và hệ vi sinh vật đường ruột (phụ thuộc và ức chế lẫn nhau) đóng một vai trò quan trọng trong việc duy trì cân bằng nội môi của động vật có vú.

2. Vai trò của vi sinh vật đường ruột và chu trình gan – ruột

Hệ vi sinh vật đường ruột tham gia vào quá trình chuyển đổi axit mật và điều chỉnh quá trình tổng hợp và tái hấp thu axit mật trong gan (hình 1). Các nghiên cứu đã phát hiện ra sự giảm hoạt động và mức độ biểu hiện gen của cholesterol 7α-hydroxylase (CYP7A1), một enzym giới hạn tốc độ trong con đường tổng hợp cổ điển của acid mật, ở chuột CONV-R so với ở chuột không có mầm bệnh. Hơn nữa, thể tích của nhóm acid mật ở chuột CONV-R nhỏ hơn, điều này có thể liên quan đến việc giảm biểu hiện của chất vận chuyển acid mật phụ thuộc natri ở hồi tràng, dẫn đến giảm tái hấp thu acid mật ở đoạn xa hồi tràng và tăng bài tiết phân của acid mật.

Phản ứng 7α-dehydroxyl hóa của hệ vi sinh vật đường ruột là một phần thiết yếu của quá trình chuyển đổi sinh học. Chi Clostridium thể hiện hoạt động 7α-dehydroxyl hóa có thể biến đổi axit mật sơ cấp thành axit mật thứ cấp. Hầu hết các vi khuẩn Gram dương trong ruột có hoạt tính hydrolase muối mật, trong khi chỉ có Bacteroide trong số các vi khuẩn Gram âm có thể thủy phân các axit mật liên hợp thành các axit mật không liên hợp. Các chức năng sinh học của axit mật trong cơ thể thay đổi tùy theo trạng thái của chúng. Các axit mật không liên hợp có thể loại bỏ sự chênh lệch pH qua màng tế bào. Hệ quả là sự biến mất của năng lượng sinh học do bơm proton điều khiển có thể gây ra tổn thương trực tiếp cho màng tế bào. Cuối cùng, axit mật ức chế sự phát triển của một số vi khuẩn và tham gia vào quá trình hình thành hệ vi sinh vật đường ruột.

Các chữ viết tắt: NKT: tế bào diệt tự nhiên T; BA: Axit mật; IFN-: Interferon-; BSEP: Protein tạo muối mật; FGF19: Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 19; FGFR4: Thụ thể 4 yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi; FXR: thụ thể Farnesoid X; KLB: Klotho beta; NTCP: polypeptide cotransporting Na + -taurocholate; SHP: Đối tác heterodimer nhỏ; ASBT: chất vận chuyển axit mật phụ thuộc natri; CYP7A1: Cholesterol 7α-hydroxylase; MRP2: Protein 2 liên quan đến kháng đa lượng; OATPs: Polypeptit vận chuyển anion hữu cơ; LSEC: Tế bào nội mô hình sin gan; OATP1B3: Polypeptit vận chuyển anion hữu cơ 1B3.

3. Mối liên hệ giữa ung thư gan và axit mật

Trong một nghiên cứu của Ma và cộng sự, ABX (primaxin, neomycin và vancomycin) cho chuột ăn biểu hiện ngày càng ít tổn thương ung thư gan nguyên phát hoặc di căn, kết quả này không liên quan đến tuổi, chủng hoặc giới tính. Những kết quả này cho thấy rằng sự điều hòa của hệ vi sinh vật đường ruột có thể làm thay đổi hữu ích động học phát triển của các khối u gan. Một số nghiên cứu đã tìm hiểu cơ chế liên kết hệ vi sinh vật đường ruột với khả năng miễn dịch và giám sát khối u gan.

Trong một nghiên cứu, tế bào T CD8 + và tế bào T giết người tự nhiên (NKT) trong mô gan của những con chuột mang khối u EL4 được điều trị bằng ABX đã tăng lên đáng kể so với ở nhóm đối chứng. Tuy nhiên, ở những con chuột MYC được điều trị bằng ABX, chỉ có tế bào NKT tăng lên và kết quả tương tự cũng được quan sát thấy ở những con chuột bình thường không có khối u. Hơn nữa, những con chuột được điều trị bằng ABX cho thấy tăng biểu hiện của CXCL16 mRNA trong tế bào nội mô hình sin gan (LSEC). Các nghiên cứu sâu hơn cho thấy CXCL16 là phối tử duy nhất của CXCR6, có thể gây ra sự tích tụ của tế bào NKT gan CXCR6 + trong gan. Tế bào NKT có thể trực tiếp tiêu diệt các khối u biểu hiện CD1d (B16, EL4 và A20) và cũng có thể ức chế các khối u gan bằng cách tiết ra interferon-.

4. Mối liên hệ tiềm tàng giữa axit mật và tế bào NKT

Để xác định mối liên hệ tiềm tàng giữa acid mật và tế bào NKT, nghiên cứu acid mật của những con chuột được điều trị bằng ABX đã được xác định. Kết quả cho thấy các acid mật chính tăng lên đáng kể so với ở những con chuột được điều trị bằng H2O. Các phát hiện đã được khẳng định thêm sau khi điều trị các LSEC bị cô lập với các axit mật khác nhau hoặc sự kết hợp giữa axit tauro-β-muricholic với axit -muricholic hoặc tauro - axit muricholic. Kết quả cho thấy rằng các axit mật chính thực sự có thể điều chỉnh sự biểu hiện của mRNA CXCL16. Có thể dự đoán, các axit mật thứ cấp (axit lithocholic) đã đảo ngược sự ức chế do ABX gây ra đối với sự phát triển của khối u trong gan và tăng di căn bề mặt gan.

5. Vai trò của acid mật trong việc phát triển các tế bào nội mô gan thông qua hệ vi sinh vật đường ruột

Những phát hiện trên cho thấy rằng, mức độ CXCL16 trên LSEC có thể được điều chỉnh bởi hệ vi sinh vật đường ruột thông qua các axit mật chính, dẫn đến sự tích tụ của tế bào NKT gan CXCR6 + trong gan, trong khi các axit mật thứ cấp có tác dụng ngược lại. Mặc dù ABX tiêu diệt hầu hết các vi khuẩn trong ruột chuột, tác động điều tiết của các vi khuẩn còn lại lên tế bào NKT không thể bị loại trừ.

Để giải quyết vấn đề này, thí nghiệm trên đã được lặp lại với những con chuột không có mầm bệnh. Kết quả cho thấy sự tích tụ nhiều hơn các tế bào NKT và tăng biểu hiện của CXCL16mRNA trong gan của chuột không có mầm bệnh. Một số kháng sinh như cefoperazon và vancomycin đã được sử dụng để chống lại vi khuẩn Gram dương để tăng axit mật chính và tế bào NKT trong gan, đồng thời làm cạn kiệt axit mật thứ cấp. Phản ứng dehydroxyl hóa 7-α là bước quan trọng trong quá trình chuyển hóa axit mật sơ cấp thành axit mật thứ cấp; Clostridium XIV giữa các vi khuẩn Gram dương tổng hợp 7-α dehydroxylase.

Để khám phá vai trò của Clostridium trong việc tích tụ tế bào NKT ở gan, đầu tiên chuột được cho ăn vancomycin để tăng tế bào NKT. Một tuần sau, việc điều trị bằng kháng sinh được thay thế bằng Clostridium scidens, một loại Clostridiumxảy ra ở cả người và chuột. Vào ngày thứ hai sau khi xâm nhập thành công Clostridium scidens, nồng độ NKT trong gan bắt đầu giảm cùng với sự giảm axit mật chính. Tác dụng kháng sinh được bù đắp khi những con chuột được điều trị bằng thuốc kháng sinh được nuôi bằng vi khuẩn chuyển hóa axit mật hoặc được nuôi bằng axit mật thứ cấp. Cả sự ức chế sự phát triển của khối u trong gan và sự tích tụ của các tế bào NKT trong gan đều bị đảo ngược ở những con chuột có hệ vi sinh vật đường ruột bị thay đổi. Các loài Clostridium là một vi khuẩn chủ chốt để điều chỉnh tín hiệu axit mật tích tụ tế bào NKT.

Các LSEC phân lập từ mẫu người được xử lý bằng axit chenodeoxycholic (CDCA) và axit taurocholic. Các kết quả tương tự như nghiên cứu trên chuột trong đó các axit mật chính cũng được tìm thấy để điều chỉnh sự biểu hiện của mRNA CXCL16. Các mô bình thường được lấy ra từ bệnh nhân ung thư đường mật và ung thư biểu mô tế bào gan cho thấy mối tương quan thuận giữa CDCA và CXCL16, trong khi các axit mật thứ cấp được quan sát thấy có kết quả ngược lại. Những phát hiện trên chỉ ra rằng quá trình chuyển hóa axit mật qua trung gian vi sinh vật đường ruột điều chỉnh ung thư gan thông qua các tế bào NKT, điều này cũng có thể áp dụng cho cơ thể người.

Tài liệu tham khảo:

Shao JW, Ge TT, Chen SZ, Wang G, Yang Q, Huang CH, Xu LC, Chen Z. Role of bile acids in liver diseases mediated by the gut microbiome. World J Gastroenterol 2021; 27(22): 3010-3021 [DOI: 10.3748/wjg.v27.i22.3010]