Phương pháp mới giúp tiếp cận các chất ức chế JAK trong điều trị bệnh viêm ruột

Bài viết bởi Thạc sĩ, Bác sĩ Mai Viễn Phương - Khoa Khám bệnh & Nội khoa - Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Central Park

Vào tháng 5 năm 2018, Cục Quản lý Thực phẩm & Dược phẩm Hoa Kỳ đã phê duyệt việc sử dụng thuốc tofacitinib để điều trị bệnh viêm loét đại tràng từ mức độ trung bình đến nghiêm trọng (UC). Thuốc tofacitinib đại diện cho chất ức chế Janus kinase (JAK) đầu tiên được phê duyệt trong bệnh viêm ruột (IBD). Bài viết này sẽ cung cấp một cách tiếp cận thực tế để sử dụng tofacitinib trong lâm sàng, cũng như các thông tin cập nhật về các chất ức chế JAK khác hiện đang được phát triển.

1.1 Kết quả một số nghiên cứu

Chất ức chế Janus kinase (JAK) rất quan trọng trong việc truyền tín hiệu nội bào, chúng được coi là một trong những cầu nối quan trọng giữa cytokine kích hoạt thụ thể trên bề mặt tế bào và sự phiên mã của các gen trong nhân.

Mỗi thụ thể cytokine được liên kết với 2 phân tử JAK. Khi một cytokine tìm thấy thụ thể của nó, các JAK liên quan sẽ được kích hoạt. Các phân tử được kích hoạt này đến lượt các thụ thể photphorylate hóa để gắn vào bộ truyền tín hiệu và chất kích hoạt các phân tử protein phiên mã (STAT), sau đó di chuyển đến nhân tế bào để kích hoạt phiên mã gen mới.

Trong các thử nghiệm cảm ứng quan trọng của tofacitinib ở bệnh viêm loét đại tràng từ trung bình đến nặng, 2 thử nghiệm OCTAVE1 và OCTAVE2 được thực hiện trên hơn 1100 bệnh nhân. Họ được chọn ngẫu nhiên theo tỷ lệ 4:1 để nhận tofacitinib 10 mg hoặc giả dược 2 lần/ngày. Tiêu chí chính của nghiên cứu là giúp làm thuyên giảm lâm sàng các triệu chứng của bệnh vào tuần thứ 8. Kết quả được xác định bằng tổng điểm Mayo nhỏ hơn hoặc bằng 2, không có điểm phụ nào lớn hơn 1 và điểm chảy máu trực tràng là 0. Trong OCTAVE1, có 18,5% trong số bệnh nhân được điều trị bằng tofacitinib đạt được điểm cuối cùng và 8,2% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (p = 0,007). Trong thử nghiệm OCTAVE2, tỷ lệ thuyên giảm lâm sàng ở tuần thứ 8 là 16,6% ở bệnh nhân được điều trị bằng tofacitinib và 3,6% ở bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (p <0,001). Sự lành niêm mạc được xác định là điểm phụ nội soi Mayo là 0 hoặc 1, điểm cuối này đạt được sau 8 tuần ở 28,31% bệnh nhân được điều trị bằng tofacitinib, cao hơn từ 12-16% so với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược (p <0,001 cho cả 2 thử nghiệm).

1.2 Ưu điểm của tofacitinib

Một thuộc tính đáng chú ý của tofacitinib là khả năng bắt đầu hành động nhanh chóng. Một phân tích hậu kỳ về các thử nghiệm cảm ứng đã kiểm tra các kết quả do bệnh nhân báo cáo ở cấp độ dựa trên nhật ký triệu chứng của mình. Sự khác biệt là tỷ lệ chảy máu trực tràng và số lượng phân ở người điều trị bằng tofacitinib so với giả dược được thấy sớm nhất là 3 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc.

Những bệnh nhân đã hoàn thành thử nghiệm cảm ứng và có đáp ứng lâm sàng sau đó được ngẫu nhiên điều trị trong thử nghiệm duy trì OCTAVE Sustain đến 5mg x 2 lần/ngày, 10 mg x 2 lần/ngày hoặc giả dược trong 52 tuần. Mục tiêu chính là thuyên giảm lâm sàng ở tuần thứ 52. Kết quả này đạt được ở 41% bệnh nhân dùng 10 mg x 2 lần/ ngày, 34% người dùng 5 mg x 2 lần/ ngày và chỉ 11% ở người dùng giả dược (p <0,001 cho cả 2 so sánh). Sự khác biệt này có ý nghĩa cả về mặt lâm sàng và thống kê giữa 2 liều tofacitinib và giả dược.

1.3 Vai trò của tofacitinib liều cao trong viêm loét đại tràng nặng cấp tính

Một loạt nghiên cứu từ Đại học Michigan đã khám phá ra vai trò tiềm năng của tofacitinib liều cao trong điều trị viêm loét đại tràng nặng cấp tính. Liều 10 mg x 3 lần/ngày, trong 3 ngày đã được sử dụng cùng với các phương pháp điều trị thông thường của bệnh nhân. Kết quả cho thấy, 3 trong số 4 bệnh nhân thấy cải thiện đáng kể; tuy nhiên, 2 trong số 3 bệnh nhân này đã trải qua phẫu thuật cắt bỏ tự chọn vì chứng loạn sản đa ổ. Do vậy, vai trò của tofacitinib trong viêm loét đại tràng nặng cấp tính vẫn chưa rõ ràng.

1.4 Tác dụng phụ của tofacitinib

Quá trình sử dụng tofacitinib điều trị viêm loét đại tràng có thể tiềm ẩn nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng và khối u ác tính ở người bệnh.

Trong các thử nghiệm cảm ứng viêm loét đại tràng đã cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng tofacitinib. Trong thử nghiệm duy trì ở viêm loét đại tràng, tỷ lệ các tác dụng phụ từ nhẹ đến nghiêm trọng và nhiễm trùng là tương tự giữa tofacitinib và giả dược.

1.5 Nguy cơ huyết khối tắc mạch tiềm ẩn với tofacitinib

Vào giữa năm 2019, FDA đã phát hành thông báo về an toàn thuốc liên quan đến nguy cơ huyết khối tắc mạch tiềm ẩn với tofacitinib. Vào thời điểm phê duyệt thuốc tofacitinib điều trị viêm khớp dạng thấp, FDA đã yêu cầu nhà sản xuất thực hiện nghiên cứu về tính an toàn của tofacitinib trên bệnh nhân từ 50 tuổi trở lên và có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Bệnh nhân được điều trị bằng 5 mg BID, 10 mg BID (không phải là liều được chấp thuận RA) hoặc chất chống TNF. Trong phân tích tạm thời, 19 trường hợp thuyên tắc huyết khối đã được báo cáo trong số 3.884 người theo dõi ở nhóm 10 mg BID và 3 trường hợp trong số 3.982 người ở nhóm được điều trị bằng thuốc chống TNF. Kết quả thu được: Tỷ lệ mắc bệnh là 7, tỷ lệ tử vong ở nhóm 10 mg BID cao hơn 1,8 lần so với nhóm kháng TNF. Dựa trên phân tích này, nhánh 10 mg BID của thử nghiệm an toàn RA đang diễn ra đã được thay đổi thành 5 mg BID và một cảnh báo về thuyên tắc huyết khối đã được thêm vào thông tin kê đơn của tofacitinib.

1.6 Cách tofacitinib được sử dụng trong thực hành lâm sàng

Do các hạn chế của FDA đối với chỉ định của tofacitinib nên các bác sĩ đã không còn sử dụng thuốc ở những bệnh nhân viêm loét đại tràng chưa từng biết về sinh học. Tuy nhiên, trong 1 phân tích tổng hợp năm 2018 về các thử nghiệm ngẫu nhiên trên bệnh nhân viêm loét đại tràng tiếp xúc với sinh học, tofacitinib nổi lên với hiệu quả điều trị mạnh nhất liên quan đến việc thuyên giảm lâm sàng (OR, 12,6; KTC 95%, 2-5-64), cảm ứng làm lành niêm mạc (OR, 4,7; KTC 95%, 2,2-9,9). Không chỉ có tác dụng mạnh và nhanh, tofacitinib còn là một tác nhân lý tưởng cho những bệnh nhân bị bệnh thoái hóa đốt sống liên quan đến viêm ruột (IBD).

Khi tư vấn cho bệnh nhân về sự an toàn, bác sĩ phải thông báo về nguy cơ mắc herpes zoster khoảng 5%-6% nếu họ vẫn sử dụng liều 10 mg BID trong 1 năm. Tất nhiên, với vắc-xin zoster tái tổ hợp, nguy cơ này có thể được giảm thiểu đáng kể. Bệnh nhân cũng được khuyên nên kiểm tra công thức máu, sinh hóa gan và hồ sơ lipid 3 tháng 1 lần, trong suốt quá trình sử dụng thuốc.

2.1 Vai trò của filgotinib trong điều trị bệnh viêm ruột

Có một số tác nhân JAK1 chọn lọc hiện đang được phát triển để điều trị viêm ruột (IBD). Về mặt lý thuyết, thuốc đối kháng JAK1 chọn lọc có thể “mở rộng cửa sổ điều trị”, cho phép sử dụng liều cao hơn để đạt được hiệu quả mà không ảnh hưởng đến an toàn.

Trong nghiên cứu FITZROY giai đoạn IIb, 174 bệnh nhân mắc bệnh Crohn từ trung bình đến nặng được chọn ngẫu nhiên để điều trị bằng filgotinib 200mg mỗi ngày hoặc giả dược trong 10 tuần. Điểm cuối chính là CDAI <150 điểm ở tuần thứ 10. Điểm cuối này đạt được ở 47% tổng số bệnh nhân được điều trị bằng thuốc phiện và 23% số người được điều trị bằng giả dược (p = 0,0077). Sự khác biệt thậm chí còn lớn hơn trong số người chưa từng sử dụng TNF (60% so với 13%). Giảm ít nhất 100 điểm trong CDAI được thấy ở 59% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc phiện so với 41% ở người dùng giả dược (p = 0,0453). Giảm điểm nội soi đơn giản đối với bệnh Crohn (SES-CD) ít nhất 50% vào tuần thứ 10 được thấy ở 25% bệnh nhân được điều trị bằng filgotinib so với 14% ở nhóm giả dược (p = 0,16). Sự cải thiện về chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe được đo bằng sự thay đổi trung bình trong điểm IBDQ xảy ra ở 34% bệnh nhân được điều trị bằng thuốc phiện so với 18% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng (9% so với 4%) và nhiễm trùng nghiêm trọng (3% so với 0%) được nhìn thấy thường xuyên hơn.

Kết quả nghiên cứu cho thấy các tác dụng phụ xảy ra ở 18% nhóm dùng thuốc phiện và 9% nhóm dùng giả dược.

2.2 Vai trò của upadacitinib trong điều trị bệnh viêm loét đại tràng

Kết quả sơ bộ của nghiên cứu U-ACHIEVE giai đoạn II về upadacitinib trong viêm loét đại tràng đã được trình bày gần đây. Tổng số 250 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, hơn 3/4 trong số đó đã từng sử dụng sinh học, được chọn ngẫu nhiên vào 4 liều khác nhau của công thức giải phóng kéo dài (ER) một lần mỗi ngày của upadacitinib hoặc giả dược. (Dựa trên các nghiên cứu dược động học, 15mg ER được cho là tương đương với 6 mg BID giải phóng tức thì [IR] và 30 mg ER được cho là tương đương với 12 mg BID của IR.) Điểm cuối chính là thuyên giảm lâm sàng như theo điểm Mayo đã điều chỉnh (không có đánh giá toàn cầu của bác sĩ) ở tuần thứ 8. Điểm cuối này được đáp ứng cho các liều 15 mg, 30 mg và 45 mg (tương ứng là 14,3%, 13,5% và 19,6% so với 0% giả dược; p <0,05 cho cả 3 liều). Điểm cuối chính của cải thiện nội soi (điểm số nội soi Mayo, 0-1) là có ý nghĩa đối với cả 4 liều upadacitinib, dao động từ 14,9% (7,5 mg) mỗi ngày đến 35,7% (45 mg) mỗi ngày, so với 2, 2% giả dược (p <0,05 cho tất cả).

Tác dụng phụ của upadacitinib:

• Tỷ lệ các tác dụng phụ nghiêm trọng xảy ra cao nhất ở những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược.
• Nhiễm trùng nghiêm trọng dao động từ 0-3,6% ở những bệnh nhân được điều trị bằng upadacitinib và 4,3% ở nhóm giả dược.
• Chỉ có một trường hợp herpes zoster được xác định trong quá trình điều trị bằng upadacitinib.
• Điểm kết thúc thuyên giảm mô học (điểm Geboes <2) là có ý nghĩa đối với 3 liều upadacitinib cao hơn.
• Điểm cuối “chữa lành niêm mạc” kết hợp nội soi và cải thiện mô học cũng có ý nghĩa đối với nhiều liều upadacitinib.

Tóm lại, sự ức chế JAK đại diện cho một cơ chế hoạt động mạnh, hiệu quả nhanh để giảm viêm trong bệnh viêm ruột (IBD). Tofacitinib được phê duyệt điều trị viêm loét đại tràng từ vừa đến nặng ở những bệnh nhân đã thất bại với liệu pháp kháng TNF. Các chất ức chế chọn lọc JAK1 dường như có hiệu quả trong bệnh Crohn từ trung bình đến nặng và upadacitinib có hiệu quả trong bệnh viêm loét đại tràng.

Tài liệu tham khảo

1. O’Shea JJ, Plenge R. JAKs and STATs in immunoregulation and immune-mediated disease. Immunity 2012;36:542-50.
2. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2017;376:1723-36.
3. Hanauer SB, Panaccione R, Danese S, et al. Tofacitinib induction therapy reduces symptoms within 3 days for patients with ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2019;17:139-47.
4. Edward V. Loftus, A Practical Approach to JAK Inhibitors for Inflammatory Bowel Disease in 2020, practicalgastro. May 2020 • Volume XLIV, Issue 5