Công dụng thuốc Erythropoietin

Thuốc Erythropoietin có tác dụng như một yếu tố tăng trưởng, kích thích hoạt tính gián phân các tế bào gốc dòng hồng cầu và tế bào tiền thân sớm hồng cầu (tiền nguyên hồng cầu). Trên thị trường hiện nay có rất nhiều thông tin về sản phẩm Erythropoietin thuốc tiêm, tuy nhiên còn chưa đầy đủ. Để hiểu rõ hơn về Erythropoietin thuốc tiêm là thuốc gì, công dụng như thế nào, hãy cùng tìm hiểu thêm trong bài viết dưới đây.

Erythropoietin (EPO) là một yếu tố tăng trưởng được sản xuất trong thận để kích thích sản xuất các tế bào hồng cầu. Thuộc nhóm thuốc tác động trên máu và hệ thống tạo máu. Thuốc kích thích tạo hồng cầu.

Thuốc được bào chế dưới dạng:

• Thuốc tiêm (không có chất bảo quản): Lọ 2.000 đvqt/1 ml; 3.000 đvqt/1 ml; 4.000 đvqt/1 ml; 10.000 đvqt/1 ml; 40.000 đvqt/1 ml (chứa albumin người);
• Thuốc tiêm có chất bảo quản: Lọ 20.000 đvqt/2 ml: 20.000 đvqt/1 ml (chứa albumin người và rượu benzyl).

Erythropoietin (EPO) được chỉ định ở bệnh nhân người lớn và trẻ em cho:

• Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân nhiễm HIV nguyên nhân do zidovudine.
• Điều trị thiếu máu do tác dụng của hóa trị liệu ức chế tủy đồng thời và khi bắt đầu, phải có thêm ít nhất 2 tháng hóa trị theo kế hoạch.
• Giảm truyền RBC (xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi) dị chủng ở bệnh nhân trải qua phẫu thuật chọn lọc, không dùng tim, không mạch máu.
• Điều trị thiếu máu do bệnh nhân suy thận mạn tính (kể cả ở người bệnh phải chạy thận nhân tạo hay không), ở bệnh nhân đang điều trị thẩm tách màng bụng (để giảm bớt hoặc loại bỏ nhu cầu truyền máu).
• Điều trị thiếu máu do hóa trị liệu ở bệnh nhân bị bệnh ác tính nhưng nguyên nhân không ở tủy xương.
• Điều trị thiếu máu đẳng sắc nhưng hồng cầu bình thường, bao gồm cả thiếu máu do các rối loạn viêm điển hình như viêm khớp dạng thấp.
• Điều trị thiếu máu ở mức độ vừa phải (nhưng không thiếu sắt) ở người bệnh trước các phẫu thuật chọn lọc (không phải phẫu thuật tim hoặc phẫu thuật mạch máu) nhằm gia tăng sản lượng máu thu thập đế truyền máu tự thân, giảm được nhu cầu truyền máu từ đồng loại.
• Điều trị thiếu máu ở những trẻ sơ sinh thiếu tháng.

Erythropoietin (EPO) hoạt động bằng cách thúc đẩy sự phân chia và biệt hóa của các tiền nhân tạo hồng cầu trong tủy. Epoetin alfa (Epoge) được phát triển bởi công ty Amgen Inc. Vào năm 1983 như là rhEPO đầu tiên được thương mại hóa ở Hoa Kỳ, tiếp theo là các công thức alfa và beta khác. Epoetin alfa là một glycoprotein kích thích tạo hồng cầu 165 axit amin được sản xuất trong quá trình nuôi cấy tế bào bằng công nghệ DNA tái tổ hợp và được sử dụng để điều trị bệnh nhân thiếu máu liên quan đến các tình trạng lâm sàng khác nhau, chẳng hạn như suy thận mãn tính, điều trị bằng thuốc kháng vi-rút, hóa trị liệu hoặc nguy cơ cao mất máu chu phẫu do các thủ tục phẫu thuật. Nó có trọng lượng phân tử khoảng 30.400 dalton và được sản xuất bởi các tế bào động vật có vú, trong đó gen erythropoietin của người đã được đưa vào. Sản phẩm có chứa trình tự axit amin giống hệt nhau của erythropoietin tự nhiên cô lập và có hoạt tính sinh học tương tự như erythropoietin nội sinh. Epoetin alfa biosim tương tự, chẳng hạn như Retacrit (epoetin alfa-epbx hoặc epoetin zeta), đã được bào chế để cho phép tiếp cận nhiều hơn với các lựa chọn điều trị cho bệnh nhân trên thị trường. Tương tự sinh học được FDA và EMA phê duyệt như một sản phẩm sinh học an toàn, hiệu quả và giá cả phải chăng và hiển thị hiệu quả lâm sàng, hiệu lực và độ tinh khiết tương đương với sản phẩm tham chiếu. Công thức epoetin alfa có thể được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da.

2.2. Dược lực học của Erythropoietin thuốc tiêm

Erythropoietin và Epoetin alfa tham gia vào quá trình điều hòa sự biệt hóa và duy trì mức độ sinh lý của khối lượng hồng cầu tuần hoàn. Nó được báo cáo là làm tăng số lượng hồng cầu lưới trong vòng 10 ngày sau khi bắt đầu, sau đó là sự gia tăng số lượng hồng cầu, hematocrit và hemoglobin, thường trong vòng thời gian từ 2 đến 6 tuần. Tùy thuộc vào liều dùng Erythropoietin mà tốc độ tăng hemoglobin có thể khác nhau. Ở những bệnh nhân được thẩm tách máu, phản ứng sinh học lớn hơn không được quan sát thấy ở liều vượt quá 300 Đơn vị/kg 3 lần mỗi tuần.

Việc sản xuất bình thường của Erythropoietin bị suy giảm hoặc bị tổn hại nhưng Epoetin alfa phục hồi được sự thiếu hụt Erythropoietin trong các tình trạng bệnh lý và lâm sàng khác. Dùng Epoetin alfa ở bệnh nhân thiếu máu, suy thận mạn (CRF), hồng cầu được kích thích tạo bằng cách tăng số lượng hồng cầu lưới trong vòng 10 ngày, sau đó là tăng số lượng hồng cầu, hematocrit và hemoglobin, thường trong vòng 2 đến 6 tuần. Epoetin alfa được chứng minh là có hiệu quả trong việc tăng hematocrit ở bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị bằng zidovudine và bệnh nhân ung thư thiếu máu đang điều trị bằng hóa chất

2.3. Dược động học của Erythropoietin thuốc tiêm

Erythropoietin hoặc Epoetin alfa ngoại sinh liên kết với thụ thể erythropoietin (EPO-R) và kích hoạt các con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào. Ái lực (Kd) của EPO đối với thụ thể của nó trên tế bào người là xấp xỉ từ 100 đến 200 pM. Khi liên kết với EPO-R trên bề mặt của tế bào tiền thân của hồng cầu, một sự thay đổi cấu trúc được tạo ra để đưa các phân tử tyrosine protein kinase 2 (JAK2) họ Janus liên kết với EPO-R đến gần nhau. Các phân tử JAK2 sau đó được kích hoạt thông qua quá trình phosphoryl hóa, sau đó phosphoryl hóa các gốc tyrosine trong vùng tế bào chất của EPO-R đóng vai trò như các vị trí gắn kết cho các protein tín hiệu nội bào chứa 2 miền tương đồng Src. Các protein truyền tín hiệu bao gồm STAT5 đã từng được phosphoryl hóa bởi JAK2, phân ly khỏi EPO-R, đime hóa và chuyển vị trí vào nhân nơi chúng đóng vai trò là yếu tố phiên mã để kích hoạt các gen mục tiêu liên quan đến quá trình phân chia hoặc biệt hóa tế bào, bao gồm cả chất ức chế apoptosis Bcl-x. Việc ức chế quá trình apoptosis bằng con đường JAK2 / STAT5 / Bcl-x được EPO kích hoạt là rất quan trọng trong quá trình biệt hóa hồng cầu. Thông qua quá trình phosphoryl hóa tyrosine qua trung gian JAK2, erythropoietin và epoetin alfa cũng kích hoạt các protein nội bào khác liên quan đến sự tăng sinh và tồn tại của tế bào hồng cầu, chẳng hạn như Shc, phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) và phospholipase C-γ1

Thời gian để đạt được nồng độ đỉnh qua đường tiêm dưới da chậm hơn so với đường tiêm tĩnh mạch, dao động từ 20 đến 25 giờ và nồng độ đỉnh luôn thấp hơn nhiều so với mức đỉnh đạt được khi sử dụng đường tiêm tĩnh mạch (5–10% những người được sử dụng đường tiêm tĩnh mạch). Erythropoietin tiêm dưới da có sinh khả dụng thấp hơn nhiều so với sản phẩm tiêm tĩnh mạch và khoảng 20-40%.

Bệnh nhân người lớn và trẻ em bị CRF: Sau khi tiêm dưới da, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 5 đến 24 giờ.

Bệnh nhân ung thư được hóa trị theo chu kỳ: Thời gian trung bình để đạt được nồng độ đỉnh trong huyết tương là khoảng 13,3 ± 12,4 giờ sau khi dùng 150 đơn vị / kg ba lần mỗi tuần (TIW) tiêm dưới da (SC). Cmax dự kiến ​​sẽ cao hơn 3 đến 7 lần và Tmax dự kiến ​​sẽ dài hơn 2 đến 3 lần ở những bệnh nhân nhận được chế độ dùng thuốc hàng tuần 40.000 Đơn vị SC.

Ở những người tình nguyện khỏe mạnh, thể tích phân bố epoetin alfa trong tĩnh mạch nhìn chung tương tự như thể tích huyết tương (khoảng 40–63,80 mL / kg), cho thấy sự phân bố ngoài mạch

2.4. Chống chỉ định của Erythropoietin thuốc tiêm

• Bệnh nhân tăng huyết áp không kiểm soát được;
• Quá mẫn với albumin hoặc các sản phẩm từ tế bào động vật có vú;
• Trẻ sơ sinh có giảm bạch cầu trung tính.

2.5. Tác dụng phụ của thuốc Erythropoietin

Hay gặp:

• Tăng huyết áp;
• Huyết khối, huyết khối tĩnh mạch sâu;
• Sốt, chóng mặt, đau đầu, mất ngủ;
• Ngứa, ban da;
• Khó tiêu, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón;
• Nhiễm khuẩn đường tiêt niệu;
• Kích ứng tại chỗ tiêm;
• Ho, khó thở, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên.

Thường gặp:

• Ớn lạnh và đau xương (hay gạp ở mũi tiêm tĩnh mạch đầu tiên;
• Huyết khối tại vị trí tiêm tĩnh mạch, tiểu cầu tăng tạm thời;
• Tăng kali huyết, thay đổi về Hematocrit;
• Cơn động kinh toàn thể, chuột rút.

Ít gặp:

• Phản ứng quá mẫn, mày đay;
• Tai biến mạch máu não, thiếu máu, nhồi máu cơ tim, huyết khối vi mạch, huyết khối tĩnh mạch thái dương, huyết khối động mạch võng mạc, cơn thiếu máu cục bộ, kháng thể trung hòa.

2.6. Tương tác thuốc

Dùng erythropoietin chung với các thuốc ức chế men chuyển đồng thời đặc biệt ở người bệnh giảm chức năng thận có thể làm tăng nguy cơ bị tăng kali huyết.

3. Cách sử dụng Erythropoietin thuốc hiệu quả

3.1. Cách sử dụng Erythropoietin

Epoetin alpha, Epoetin beta hoặc Epoetin delta được dùng theo đường tiêm tĩnh mạch hoặc dưới da; Epoetin zeta chỉ có thể dùng theo đường tiêm tĩnh mạch.

Đối với người bệnh thẩm tách máu, cần phải cho liều Epoetin bằng đường tiêm tĩnh mạch, vì tiêm dưới da có nguy cơ gây giảm sinh dòng hồng cầu; có thể cho thuốc trong khi hoặc vào cuối đợt thấm tách dùng đường vào mạch của thẩm tách. Đối với người bệnh chuẩn bị thấm tách hoặc thấm tách qua màng bụng (ở những người này không thể đưa thuốc dễ dàng bằng đường tĩnh mạch) phải đưa thuốc và bằng đường tiêm dưới da.

3.2. Liều dùng Erythropoietin

Tác dụng điều trị của Erythropoietin phụ thuộc vào liều điều trị; tuy nhiên với liều cao hơn 300 đơn vị/kg, 3 lần một tuần không cho kết quả tốt hơn. Liều Erythropoietin tối đa nhưng vẫn an toàn hiện chưa được xác định. Nồng độ hemoglobin trong máu của người bệnh không được vượt quá 12 g/100 ml và cũng không được tăng quá 1 g/100 ml trong 2 tuần điều trị đối với bất cứ bệnh nhân nào. Dùng thêm L-carnitin hoặc sắt làm tăng đáp ứng với Erythropoietin, bởi vậy có thể giảm liều thuốc erythropoietin cần dùng để kích thích sinh hồng cầu. Nếu sắt không được cung cấp đầy đủ thì đáp ứng huyết học của epoetin bị giảm, vì vậy cần theo dõi tình trạng sắt của cơ thể và bổ sung kịp thời nếu cần thiết đối với tất cả các bệnh nhân.

Các epoetin (alpha, beta, delta và zeta) là những erythropoietin người tái tố hợp để sử dụng lâm sàng có cùng tác dụng dược lý như Erythropoietin nội sinh.

* Thiếu máu ở người bệnh suy thận mạn tính:

- Tiêm Tĩnh mạch: Liều ban đầu từ 50 đến 100 đơn vị/kg, 3 lần mỗi tuần. Khi hematocrit đạt mức 30% tới 36% thì giảm liều Erythropoietin hoặc cứ sau mỗi hai tuần thì hematocrit tăng lên được trên 4%. Nếu sau 8 tuần điều trị bằng Erythropoietin mà hệ số hematocrit không tăng lên được 5% và vẫn thấp hơn mức tối thiểu thì cần phải tăng liều. Nồng độ Hematocrit không được tăng cao hơn 36%. Cần tính toán liều cụ thể theo từng người bệnh; liều Erythropoietin duy trì là từ 12,5 đến 525 đơn vị/kg, 3 lần mỗi tuần. Nồng độ Hematocrit tăng phụ thuộc vào liều sử dụng, nhưng nếu dùng 3 lần mỗi tuần với liều cao hơn 300 đơn vị/kg, cũng không cho kết quả tốt hơn. Liều sử dụng để điều trị người bệnh mắc bệnh thận ở giai đoạn cuối bị thiếu máu ở là từ 3 đơn vị/kg/liều đến 500 đơn vị/kg/liều, ba lần mỗi tuần; phải bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần từng nấc tùy theo đáp ứng của xét nghiệm huyết học. Liều sau có thể tăng gấp 2 lần liều trước và cách nhau từ 1 đến 2 tuần.

- Tiêm dưới da: Erythropoietin thường được dùng tiêm dưới da với liều ban đầu từ 50 đến 100 đơn vị/kg, 3 lần mỗi tuần. Khi hematocrit đạt mức 30% tới 36% thì giảm liều Erythropoietin hoặc cứ sau mỗi 2 tuần thì hematocrit tăng lên được trên 4%. Nếu sau 8 tuần điều trị mà hematocrit không tăng được 5 đến 6% và vẫn thấp hơn mức tối thiểu cần đạt thì cần phải tăng liều. Vì thuốc được hấp thu từ đường dưới da chậm hơn nên có thể giảm liều duy trì mỗi tuần xuống từ 23% đến 52% khi tiêm dưới da hơn là tiêm tĩnh mạch. Để duy trì nồng độ hemoglobin ở mức 9,4 đến 10 g/decilit thì liều tiêm dưới da là từ 2800 đến 6720 đơn vị mỗi tuần; so với tiêm tĩnh mạch là 8350 đến 20300 đơn vị mỗi tuần.

- Erythropoietin có thể tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da tuỳ chỉ định của bác sĩ cho các bệnh nhân cụ thể; nên dùng đường tiêm tĩnh mạch ở người bệnh phải thẩm phân máu. So với tiêm tĩnh mạch, tiêm dưới da phải mất nhiều ngày hơn để đạt tới nồng độ hemoglobin cần đạt.

Cũng có thể áp dụng tiêm erythropoietin vào bắp với liều từ 4000 đến 8000 đơn vị, một lần mỗi tuần; nồng độ hematocrit có thể tăng lên 30% đến 33%. Ưu điểm là tiêm bắp ít đau hơn tiêm dưới da.

Trẻ em: Liều dùng khởi đầu là 150 đơn vị/kg tiêm dưới da, 3 lần một tuần; nếu nồng độ hematocrit tăng lên đến mức 35%, giảm liều từng nấc 25 đơn vị/kg/liều và ngừng dùng thuốc nếu hematocrit đạt tới mức 40%. Cách dùng này an toàn và hiệu quả đối với trẻ em suy thận giai đoạn cuối thẩm phân màng bụng.

* Ðiều chỉnh liều trong khi thẩm phân

Lọc máu: Erythropoietin được dùng 12 giờ sau khi chạy thận nhân tạo xong.

Thẩm phân phúc mạc: Dùng thuốc 1, 2 hoặc 3 lần một tuần. Sau khi dùng 2000 đến 8000 đơn vị, mỗi tuần 1 lần trong thời gian từ 2 đến 10 tháng. Hoặc có thể dùng liều từ 60 đến 120 đơn vị/kg, tiêm dưới da 1 tuần 2 lần. Liều tiếp sau đó phải dựa theo đáp ứng hemoglobin. Liều cần dùng để duy trì nồng độ hemoglobin ở mức từ 11 đến 11,5 g/decilít là từ 12,5 đến 50 đơn vị/kg, 3 lần/tuần.

Sinh khả dụng của Erythropoietin dùng theo đường tiêm dưới da (22%) cao hơn gấp 7 lần so với đường tiêm vào phúc mạc (3%); thuốc vẫn còn trong huyết thanh sau khi tiêm dưới da 3 đến 4 ngày.

* Thiếu máu ở người bệnh điều trị bằng zidovudin

Liều được khuyến cáo ban đầu để điều trị thiếu máu ở những người nhiễm HIV đang điều trị bằng zidovudin là 100 đơn vị/kg tiêm dưới da hoặc tiêm tĩnh mạch, 3 lần/tuần liên tục trong 8 tuần. Nếu kết quả chưa tốt sau 8 tuần thì có thể tăng thêm từ 50 đến 100 đơn vị/kg, 3 lần mỗi ngày.

* Thiếu máu do hóa trị liệu ung thư

Liều khởi đầu khuyến cáo là 150 đơn vị/kg tiêm dưới da, ba lần mỗi tuần. Nếu kết quả chưa tốt sau 8 tuần thì có thể tăng liều lên tới mức 300 đơn vị/kg. Dùng liều cao hơn ngay từ đầu cũng không tăng hiệu quả. Trong quá trình điều trị, phải tạm ngừng dùng erythropoietin nếu hematocrit cao hơn 40% và chờ cho đến khi hematocrit giảm xuống thấp hơn 36%, sau đó cần giảm 25% liều và điều chỉnh lại liều dùng.

* Người bệnh phẫu thuật

Erythropoietin được các bác sĩ chỉ định để điều trị bệnh nhân thiếu máu (có chỉ số hemoglobin từ 10 đến 13 g/decilit) chuẩn bị phẫu thuật chọn lọc nhằm giảm thiểu nhu cầu phải truyền máu dị gen; hoặc với bệnh nhân có nguy cơ cao mất máu nhiều cần thiết phải được truyền máu trước, trong và sau phẫu thuật. Liều khuyến cáo là 300 đơn vị/kg/ngày, trước khi mổ tiêm dưới da 10 ngày, vào hôm mổ và 4 ngày sau mổ. Cụ thể là tiêm 600 đơn vị/kg dưới da, tuần một lần (trước ngày mổ 21, 14, và 7 ngày) thêm liều thứ tư vào ngày đi mổ. Lưu ý cần phải bổ sung sắt.

Erythropoietin tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da (300 đơn vị/kg/ngày cho đến khi có đáp ứng thích hợp, sau đó 150 đơn vị/kg, cách một ngày) trong 3 đến 10 ngày, kết hợp với Folat, Cyanocobalamin, uống hoặc tiêm sắt và tăng cường dinh dưỡng có thể làm hemoglobin hay hematocrit tăng mỗi ngày lên 5% hoặc hơn nữa.

Với những người bệnh bị thiếu máu rất nặng, nguy hiểm đến tính mạng mà không muốn hoặc không thể truyền máu được thì vẫn có thể cho dùng Erythropoietin, mặc dù điều này chỉ có ý nghĩa nhân đạo vì không có gì đảm bảo trước là người bệnh có thể hồi phục.

3.3. Quá liều

Bao gồm các dấu hiệu và triệu chứng liên quan đến sự gia tăng quá mức và / hoặc nhanh chóng nồng độ hemoglobin, các biến cố tim mạch. Bệnh nhân nghi ngờ hoặc đã biết quá liều cần được theo dõi chặt chẽ về các biến cố tim mạch và các bất thường huyết học. Đa hồng cầu nên được quản lý chặt chẽ bằng phương pháp cắt bỏ tĩnh mạch, như được chỉ định trên lâm sàng.

Sau khi giải quyết tình trạng quá liều, nên dùng lại liệu pháp epoetin alfa kèm theo theo dõi chặt chẽ để tìm bằng chứng về sự gia tăng nhanh chóng nồng độ hemoglobin (> 1 gm / dL mỗi 14 ngày). Ở những bệnh nhân có đáp ứng tạo máu quá mức, giảm liều theo các khuyến cáo.